Phenotypic Spectrum and Extent of DNA Methylation Defects Associated with Multilocus Imprinting Disturbances

Bens, Susanne; Kolarova, Julia; Beygo, Jasmin; Buiting, Karin; Caliebe, Almuth; Eggermann, Thomas; Gillessen‐Kaesbach, Gabriele; Prawitt, Dirk; Thiele-Schmitz, Susanne; Begemann, Matthias; Enklaar, Thorsten; Gutwein, Jana; Haake, Andrea; Paul, Ulrike; Richter, Julia; Soellner, Lukas; Vater, Inga; Monk, David; Horsthemke, Bernhard; Ammerpohl, Ole; Siebert, Reiner

doi:10.2217/epi-2016-0007

Cited by 29 publications

(34 citation statements)

References 39 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Patients with Temple syndrome secondary to a paternal deletion at 14q32 or an isolated imprinting defect in the differentially methylated regions on 14q32 have also been reported, both appearing to be of relatively equal frequency [Ioannides et al, 2014;Briggs et al, 2016]. Recently, a single patient with Temple syndrome and multilocus imprinting disturbance has been reported [Bens et al, 2016]. Besides the typical clinical features, this patient showed an abnormal EEG and a pituitary microadenoma [Bens et al, 2016].…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 81%

“…Recently, a single patient with Temple syndrome and multilocus imprinting disturbance has been reported [Bens et al, 2016]. Besides the typical clinical features, this patient showed an abnormal EEG and a pituitary microadenoma [Bens et al, 2016]. So far, there are not enough cases to stratify the clinical findings by (epi)genotypes [Ioannides et al, 2014].…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 95%

See 1 more Smart Citation

Maternal Uniparental Disomy 14 (Temple Syndrome) as a Result of a Robertsonian Translocation

et al. 2017

View full text Add to dashboard Cite

Maternal uniparental disomy of chromosome 14 (upd(14)mat) or Temple syndrome is an imprinting disorder associated with a relatively mild phenotype. The absence of specific congenital malformations makes this condition underdiagnosed in clinical practice. A boy with a de novo robertsonian translocation 45,XY,rob(13;14)(q10;q10) is reported; a CGH/SNP array showed a loss of heterozygosity in 14q11.2q13.1. The final diagnosis of upd(14)mat was made by microsatellite analysis, which showed a combination of heterodisomy and isodisomy for different regions of chromosome 14. Obesity after initial failure to thrive developed, while compulsive eating habits were not present, which was helpful for the clinical differential diagnosis of Prader-Willi syndrome. In addition, the boy presented with many phenotypic features associated with upd(14)mat along with hypoesthesia to pain, previously unreported in this disorder, and bilateral cryptorchidism, also rarely described. These features, as well as other clinical manifestations (i.e., truncal obesity, altered pubertal timing), may suggest a hypothalamic-pituitary involvement. A detailed cytogenetic and molecular characterization of the genomic rearrangement is presented. Early genetic diagnosis permits a specific follow-up of children with upd(14)mat in order to optimize the long-term outcome.

show abstract

Section: Discussionmentioning

confidence: 81%

Section: Discussionmentioning

confidence: 95%

Maternal Uniparental Disomy 14 (Temple Syndrome) as a Result of a Robertsonian Translocation

et al. 2017

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…Methylation profile of 12 iDMRs frequently involved in MLID in BWS/SRS [7,8,10,15] was investigated by the MassARRAY methylation platform (Agena Bioscience, Hamburg, Germany). Details on the setting up and on protocol are reported in Supplementary materials and methods.…”

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

“…Despite the identification of MLID causative mutations in members of the NLRP and zinc-finger protein families in few BWS/SRS patients [10,21,22], the role of these proteins in the imprinting process and the pattern of inheritance remain to be fully elucidated. A role for NLRP mutations in MLID was suggested based on the observation of shared hypomethylated loci between MLID and hydatiform mole [23].…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Characterization of multi-locus imprinting disturbances and underlying genetic defects in patients with chromosome 11p15.5 related imprinting disorders

et al. 2018

View full text Add to dashboard Cite

The identification of multilocus imprinting disturbances (MLID) appears fundamental to uncover molecular pathways underlying imprinting disorders (IDs) and to complete clinical diagnosis of patients. However, MLID genetic associated mechanisms remain largely unknown. To characterize MLID in Beckwith-Wiedemann (BWS) and Silver-Russell (SRS) syndromes, we profiled by MassARRAY the methylation of 12 imprinted differentially methylated regions (iDMRs) in 21 BWS and 7 SRS patients with chromosome 11p15.5 epimutations. MLID was identified in 50% of BWS and 29% of SRS patients as a maternal hypomethylation syndrome. By next-generation sequencing, we searched for putative MLID-causative mutations in genes involved in methylation establishment/maintenance and found two novel missense mutations possibly causative of MLID: one in NLRP2, affecting ADP binding and protein activity, and one in ZFP42, likely leading to loss of DNA binding specificity. Both variants were paternally inherited. In silico protein modelling allowed to define the functional effect of these mutations. We found that MLID is very frequent in BWS/SRS. In addition, since MLID-BWS patients in our cohort show a peculiar pattern of BWS-associated clinical signs, MLID test could be important for a comprehensive clinical assessment. Finally, we highlighted the possible involvement of ZFP42 variants in MLID development and confirmed NLRP2 as causative locus in BWS-MLID.

show abstract

“…Можна припустити, що одним із можливих механізмів реалізації внутрішньоутробного впливу високого рівня глюкози на плід, який у нашому дослідженні призвів до порушення експресії ізоформ NOS, була епімутація [10]. Епігенетична мінливість -це оборотні та не оборотні зміни експресії генів, які не пов'язані із перебудовою структури самого генетичного матеріалу.…”

Section: а вunclassified

The influence of the perinatal chronic hyperglycaemia on the pattern of NOS isoforms expression in left ventricle myocardium in male rats of pre-pubertal age

2016

View full text Add to dashboard Cite

Вплив пренатальної хронічної гіперглікемії на патерн експресії ізоформ NOS у міокарді лівого шлуночка серця щурів-самців препубертатного вікуЗапорізький державний медичний університет, УкраїнаКлючові слова: синтази оксиду азоту, гестаційний діабет, експресія.Мета роботи -встановити особливості патерну експресії ізоформ NOS у поздовжньому та поперечному шарах міо-карда лівого шлуночка серця щурів-самців (вік -3 місяці), нащадків самиць із експериментальним гестаційним діабетом (ЕГД).Матеріали та методи. Дослідження здійснили на 10 самцях щурів, нащадків самиць із нормальною вагітністю, та 10 на-щадках самиць з ЕГД. Для аналізу стану системи монооксиду азоту в гістологічних зрізах міокарда окремо в поздовжньому та поперечному шарах досліджували експресію нейрональної, індуцибельної та ендотеліальної ізоформ синтази оксиду азоту (NOS). Для аналізу патерну експресії ізоформ ферменту NOS у 5 мкм гістологічних зрізах міокарда лівого шлуночка серця виконали комплекс імуноцитохімічних досліджень. Гістологічні зрізи розподіляли на 3 групи: першу групу зрізів інкубували з кролячими IgG до нейрональної синтази оксиду азоту (nNos) (Santa Cruz Biotechnology, USA) у розведенні 1:200; другу групу зрізів інкубували з кролячими IgG до ендотеліальної синтази оксиду азоту (eNos) (Santa Cruz Biotechnology, USA) у розведен-ні 1:200; третю групу зрізів інкубували з мишачими IgG до індуцибельної синтази оксиду азоту (iNos), кон'югованої з FITC (Santa Cruz Biotechnology, USA), у розведенні 1:200. Аналіз зображення здійснили за допомогою пакета прикладних програм VIDAS-2.5 (Kontron Elektronik, ФРН). Мікрозображення міокарда лівого шлуночку, які отримано на мікроскопі AXIOSKOP, через високочутливу відеокамеру COHU 4922 (COHU Inc., США) вводилося в комп'ютерну систему цифрового аналізу зобра-ження VIDAS-386 (Kontron Elektronik, ФРН).Результати. Під час дослідження встановлено, що пренатальна гіперглікемія призводить до суттєвих змін експресії ізоформ NOS у міокарді лівого шлуночка у 3-місячних нащадків самок з ЕГД, при цьому вміст і розподіл ензимів залежить від типу ферменту та його локалізації в м'язових шарах. Для еNOS притаманно підвищення експресії та розподілу в обох шарах міо-карда лівого шлуночку, для nNOS та іNOS навпаки характерним є зниження експресії ферменту в поперечних м'язах міокарда із підвищенням її в поздовжньому шарі.Висновки. Порушення гомеостазу глюкози у плода в останньому триместрі вагітності змінює співвідношення патернів екс-пресії ізоформ NOS у міокарді лівого шлуночку та порушує їхній баланс в окремих шарах, що, ймовірно, може стати причиною формування серцево-судинної патології у зрілому віці.

show abstract

Phenotypic Spectrum and Extent of DNA Methylation Defects Associated with Multilocus Imprinting Disturbances

Abstract: We corroborate epimutations in ZDBF2 and FAM50B as frequent changes in MLID whereas these rarely occur in other patients with cardinal features of imprinting disorders. Moreover, we show cell lineage specific differences in the genomic extent of FAM50B epimutation.

Cited by 29 publications

References 39 publications

Maternal Uniparental Disomy 14 (Temple Syndrome) as a Result of a Robertsonian Translocation

Maternal Uniparental Disomy 14 (Temple Syndrome) as a Result of a Robertsonian Translocation

Characterization of multi-locus imprinting disturbances and underlying genetic defects in patients with chromosome 11p15.5 related imprinting disorders

The influence of the perinatal chronic hyperglycaemia on the pattern of NOS isoforms expression in left ventricle myocardium in male rats of pre-pubertal age

Contact Info

Product

Resources

About