Photochromic Fentanyl Derivatives for Controlled μ‐Opioid Receptor Activation

Abstract

Photoswitchable ligands as biological tools provide an opportunity to explore the kinetics and dynamics of the clinically relevant µ-opioid receptor. These ligands can potentially activate and deactivate the receptor when desired, using light. Spatial and temporal control of biological activity allows for application in a diverse range of biological investigations. Photoswitchable ligands have been developed in this work, modeled on the known agonist fentanyl, with the aim of expanding the current 'toolbox' of fentanyl photoswitchable ligands. In doing so, ligands have been developed that change geometry (isomerize) upon exposure to light, with varying photophysical and biochemical properties. This variation in properties may be valuable in further studying the functional significance of the µ-opioid receptor.

Azoheteroarene and Diazocine Molecular Photoswitches: Self‐Assembly, Responsive Materials and Photopharmacology

“…[36][37] Hence, AAP are extensively utilized for ligand associated reversible multivalent interaction [59] and modulating the activity of biological receptors with remarkable photopharmacological properties. [60] Moreover, the azoheteroarenes are significantly more water soluble compared to AB, which facilitates their biological applications. Recently, Gmeiner and König and co-workers reported a series of AAP-functionalized fentanyl ligands to selectively bind with the μ-opioid receptor (μOR) depending on the photo-isomerization (Figure 3a).…”

“…(a) Interaction with μ-opioid receptor. [60] (b) Optical control of metabolizing enzymes. [61] (c) Selective degradation of protein.…”

Azoheteroarene und Diazocine als Molekulare Photoschalter: Selbstassemblierung, Responsive Materialien und Photopharmakologie

“…[36][37] Daher werden AAP in großem Umfang für ligandenassoziierte reversible multivalente Wechselwirkungen [59] und die Modulation der Aktivität biologischer Rezeptoren mit bemerkenswerten photopharmakologischen Eigenschaften genutzt. [60] Des Weiteren sind die Azoheteroarene im Vergleich zu AB wesentlich besser wasserlöslich, was ihre biologischen Anwendungen erleichtert. Kürzlich berichteten Gmeiner, Kö-nig und Mitarbeiter über eine Reihe von AAP-funktionalisierten Fentanylliganden, die je nach vorliegendem Isomer selektiv an den μ-Opioidrezeptor (μOR) binden können (Abbildung 3a).…”

“…Kürzlich berichteten Gmeiner, Kö-nig und Mitarbeiter über eine Reihe von AAP-funktionalisierten Fentanylliganden, die je nach vorliegendem Isomer selektiv an den μ-Opioidrezeptor (μOR) binden können (Abbildung 3a). [60] Adebekian und Mitarbeiter gehörten zu den ersten, die diese Moleküle als neuartige Photopharmakophore untersuchten, um den Arzneimittelstoffwechsel durch Modulation der Aktivität der verstoffwechselnden Enzyme (menschliche Carboxylesterasen 1 und 2) optisch zu steuern. [61] Fuchter, Tate und Mitarbeiter synthetisierten ein einzigartiges AAP-Derivat, das mit Bromodomänen-Liganden (BRD, AP-PROTAC-1) oder einem Multikinase-Inhibitor (AP-PROT-AC-2) ausgestattet ist, um vier Proteinkinasen selektiv abzubauen (Abbildung 3c).…”

“…(a) Wechselwirkung mit μ-opioid Rezeptor. [60] (b) Optische Kontrolle metabolisierender Enzyme. [61] (c) Selektive Zersetzung eines Proteins.…”