Placental and fetal growth restriction, size at birth and neonatal growth alter cognitive function and behaviour in sheep in an age- and sex-specific manner

Abstract

Intrauterine growth restriction and slow neonatal growth in humans are each associated with poorer learning, memory and cognitive flexibility in childhood and adulthood. The relative contributions of pre- and post-natal growth to cognitive outcomes are unclear, however. We therefore compared performance in learning, memory and reversal tasks using a modified Y-maze at 18 and 40 weeks of age in offspring of placentally-restricted (PR: 10 M, 13 F) and control (23 M, 17 F) ovine pregnancies. We also investigated relationships between size at birth, neonatal growth rates and cognitive outcomes. PR had limited effects on cognitive outcomes, with PR males requiring more trials to solve the initial learning task than controls (P=0.037) but faster completion of reversal tasks in both sexes at 18 weeks of age. In males, neonatal growth rate correlated inversely with numbers of trials and total time required to solve memory tasks at 40 weeks of age. In females, bleat frequency in the first reversal task at 18 weeks of age correlated positively with birth weight (r=0.734, P<0.05) and neonatal growth rate (r=0.563, P<0.05). We conclude that PR induces limited effects on cognitive outcomes in sheep, with some evidence of impaired learning in males, but little effect on memory or cognitive flexibility in either sex. Rapid neonatal growth predicted improved memory task performance in males, suggesting that strategies to optimize neonatal growth may have long-term cognitive benefits but that these may be sex-specific.

Programming the brain: Common outcomes and gaps in knowledge from animal studies of IUGR

“…Axonal density ↓ left hemispheric anxiety and memory pathways [117] Axonal degeneration + cingulate and somatosensory cortices, internal capsule, pontocerebellar tract [115] Microstructural reorganisation + [163] MYELINATION Cerebrum = [162] ↓ [117] Corpus callosum = [222] ↓ d60 [40] Cingulum ↓ d60 [112] Internal and external capsule = d60 [112] Astrogliosis Hippocampus ↑CA1 [113,115] Dentate gyrus ↑ [113,115] Entorhinal cortex ↑ [113,115] Cingulum ↑ [113,115] = [94] Fornix ↑ [113] Motor cortex = [115] Somatosensory cortex ↑ [115] Neonatal neurobehaviour = reflexes [79] ↓ righting reflex, d3-4 males, d3 females [87] ↓cliff avoidance, d7 females, d8, both sexes [87] ↓negative geotaxis, d7-8 males [87] = reflexes d10-21 [165] ↓surface righting, d2-9 ↓ negative geotaxis d 4-15 [129] ↓righting reflexes, locomotion, head turning and smell test scores as d1 neonates [116] Neuromotor ↓ grip strength adult males [165] ↓ motor learning, males [129] ↓motor learning, adults [222] Spatial learning = adult males [95] = adults [97,165] = adult males [167] ↓initial simple maze tests (lambs) [122] = extended simple maze testing, obstacle course tasks, tmaze tasks (lambs) [122] ↓initial simple maze tests (male lambs and young adults) [150] Revers...…”

“…Behavioural anxiety = male pups [79] =/↑ adult males [93,94] ↓ adults [98,216] ↑ reactivity to physical restraint and surprise, adults [84] ↑ adolescent females = adolescent males [131] ↑ adults [117] ↑ low birth weight female lambs [150] Spontaneous ambulation = adult males [94,95] ↑ females [165] ↑ in isolation tasks, adults [84] ↑ adults [113][114][115] ↓ adult males [160] ↓ Hyperactivity ↑ adult females [165] ↑adults [113][114][115] Exploratory behaviour ↑adult females [216] ↑adults [113][114][115] ↓ adults [117,163] Response to novelty ↓novelty seeking, adults [84] = adults [113] …”

Potential risks to offspring of intrauterine exposure to maternal age-related obstetric complications

“…outcomes. Catch-up growth, however, is associated with better visuomotor and problem solving skills, intelligence quotient and academic performance in children and adults compared with growth-restricted children with failure of catch-up growth(Hunter et al, 2015 and references cited therein).…”

Ovelhas desafiadas no final da gestação: respostas comportamentais e reprodutivas de cordeiros

“…restrição do desenvolvimento intrauterino está também associada com déficits no que diz respeito às dificuldades de aprendizagem e capacidade de memória de cordeiros em algumas fases específicas após o parto, havendo distinção quanto ao sexo destes animais em relação a estas habilidades(BRAUN et al, 2017;HUNTER et al, 2015).…”

“…). O terço final da gestação também é fase de maior vulnerabilidade considerando o desenvolvimento do sistema nervoso central dos ovinos, é neste período, dos 90 dias de gestação até o nascimento, que acontece a maior evolução neural(McINTOSH et al, 1979).A restrição do desenvolvimento intrauterino está também associada com déficits no que diz respeito às dificuldades de aprendizagem e capacidade de memória de cordeiros em algumas fases específicas após o parto, havendo distinção quanto ao sexo destes animais em relação a estas habilidades(BRAUN et al, 2017;HUNTER et al, 2015).A constatação destes prejuízos ou até mesmo o reparo deles, decorrentes de situações desafiadoras, pode ser mesurado através dos cuidados maternos tidos pela relação entre ovelha e cordeiro (HILD;ANDERSEN;ZANELLA, 2010;HILD et al, 2011, COULON et al, 2014, sendo o aleitamento a melhor maneira de se contabilizar este investimento como cuidado parenteral materno entre as comunicações e conflitos do par até a idade da desmama(MARTIN, 1984;ALLEY;FORDHAM;MINOT, 1995). Tendo em vista a importância fisiológica e comportamental da relação entre ovelha e cordeiro, este trabalho tem por objetivo caracterizar as alterações provocadas pelo LPS nos perfis de temperatura retal e cortisol durante a gestação de ovelhas e se mães estressadas durante a gestação apresentam maior disponibilidade e estabilidade quanto aos cuidados maternos com seus filhos, intencionando minimizar prejuízos ao longo da vida como compensação das adversidades sofridas durante a gestação.…”