Potential directions for drug development for osteoarthritis

Abstract

Background: Osteoarthritis (OA) is a frustrating disease for both patient and physician because neither cause nor cure is known and there are currently no disease-modifying drugs. Objective: To review current therapeutic approaches as well as new findings regarding OA pathoetiology that could form the basis of future direction for the development of drugs to prevent or slow down disease progression. Methods: After reviewing disease progression in human OA, as demonstrated by histological analyses, the reasons for cartilage erosion are explored and possible therapeutic approaches are highlighted. Results/conclusions: OA may be an epigenetic disease. This new concept can explain many aspects of the disease and provide reasons why therapeutic approaches until now have met with little success.

The epigenetic effect of glucosamine and a nuclear factor-kappa B (NF-kB) inhibitor on primary human chondrocytes – Implications for osteoarthritis

“…Based on these findings, we assume that GlcN and BAY can modulate the gene expression patterns by altering DNA methylation status. Of course inflammatory cytokines including IL-1β, OSM and TNFα act not only via the NF-kB pathway but also through number of other signaling pathways (JNK, p38, and ERK), and complete suppression of cytokine/protease activity would require coordinated inhibition of more than one pathway [11,19,20]. Thus, although the current studies cannot advocate the use of BAY in OA, the observations indicate the importance and need to further dissect the mechanisms, efficacy and safety of NF-kB inhibition, and the epigenetic pathways involved.…”

“…Epigenetics, defined as the heritable modification in gene function without changes in the DNA sequence, including DNA methylation, histone modification and changes in chromatin structure, are important in the maintenance of the phenotype of the normal adult chondrocyte [7]. We and others have shown that chondrocytes in OA cartilage undergo a phenotypic change acquiring a gene expression repertoire characterized by the aberrant expression of a number of catabolic genes including IL1β [8–11]. In addition, DNA demethylation at specific CpG sites accounts for the aberrant expression of matrix metalloproteinases ( MMP ) 3, 9 and 13, ADAMTS4 and IL1β in human articular chondrocytes [10–13].…”

DİZ OSTEOARTRİT HASTALARININ EVRELERİNE GÖRE NÜKLEAR FAKTÖR KAPPA B (NF-ΚB) AKTİVİTESİ / NUCLEAR FACTOR KAPPA B (NF-κB) ACTIVITY ACCORDING TO GRADE OF KNEE OSTEOARTHRITIS PATIENTS

“…RA sinoviyumunda NF-κB proteinleri p50 ve p65'in makrofajlarda, sinoviyal örtü hücrelerinde ve vasküler endotelde bol miktarda bulunduğu ve NF-κB'nin romatoid artrit için patolojik olabileceğini bildirmiştir (21). Diğer bir araştırmada NF-κB'nin OA'lı hasta kondrositlerinde, anormal gen ürünlerinin uyarılması ve normal kondrosit gen ürünleri üretiminin baskılanmasında etkili olduğu ileri sürülmüştür (12). NF-κB, inflamatuar sitokinlerle birlikte çeşitli hücre dışı matriks yıkım proteinlerinin ekspresyonlarını artırdığı gösterilmiştir (12).…”

“…Diğer bir araştırmada NF-κB'nin OA'lı hasta kondrositlerinde, anormal gen ürünlerinin uyarılması ve normal kondrosit gen ürünleri üretiminin baskılanmasında etkili olduğu ileri sürülmüştür (12). NF-κB, inflamatuar sitokinlerle birlikte çeşitli hücre dışı matriks yıkım proteinlerinin ekspresyonlarını artırdığı gösterilmiştir (12). OA ve RA hastalarından elde edilen fibroblast-benzeri sinoviyosit (FLS) hücrelerde NF-κB'nın aktifleşmesinde görevli IκB (IKK)'nin varlığı gösterilmiştir (22).…”

“…NF-κB, eklem kıkırdağında matriks metalloproteinaz (MMP) gen ekspresyonu oluşmasında ve çok sayıda pro-inflamatuar aracının salınmasında rol alır (5). NF-κB, inflamatuar sitokinlerle birlikte çeşitli hücre dışı matriks yıkım proteinlerinin ekspresyonlarını artırır (12). NF-κB'nin OA'lı hasta kondrositlerinde, anormal gen ürünlerinin uyarılması ve normal kondrosit gen ürünleri üretiminin baskılanmasında etkili olduğu ileri sürülmektedir (12 …”