Preclinical Development of RNAi-Inducing Oligonucleotide Therapeutics for Eye Diseases

Martínez, Tamara; González, Marı́a Victoria; Vargas, Beatriz; Jimenez, A.; Pañeda, Covadonga

doi:10.5772/61803

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“…There are, however, some challenges to the administration of siRNAs [114], as shown in Table 9. Lepodisiran is a short interfering RNA directed at hepatic production of apolipoprotein(a).…”

Section: Sirnamentioning

confidence: 99%

Pharmacotherapy of Dyslipidemias

Herling de Oliveira,

Rodrigues de Assis,

Rocha Giraldez

et al. 2023

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Hypercholesterolemia plays a fundamental role in the development and progression of atherosclerosis. Current guidelines for treating dyslipidemia target low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-C). Despite advances in the pharmacotherapy of atherosclerosis, the most successful agents used to treat this disease – statins – remain insufficient in the primary or secondary prevention of acute myocardial infarction. Advancing therapy for hypercholesterolemia with emerging new drugs, either as monotherapy or in combination, is expected to improve cardiovascular outcomes.

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“…There are, however, some challenges to the administration of siRNAs [114], as shown in Table 9. Lepodisiran is a short interfering RNA directed at hepatic production of apolipoprotein(a).…”

Section: Sirnamentioning

confidence: 99%

Pharmacotherapy of Dyslipidemias

Herling de Oliveira,

Rodrigues de Assis,

Rocha Giraldez

et al. 2023

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“…São macromoléculas hidrofílicas com elevado peso molecular (~ 13 kDa) e carregadas negativamente. Estas propriedades físico-químicas impedem sua difusão passiva através das membranas celulares que apresentam um residual de carga negativa (KESHARWANI; GAJBHIYE; JAIN, 2012;DENG et al, 2014;MARTÍNEZ;JIMÉNEZ;PAÑEDA, 2015).Figura 3 -Estrutura da molécula de siRNA. Adaptado de (DE FOUGEROLLES et al, 2007).…”

unclassified

“…Estas propriedades físico-químicas impedem sua difusão passiva através das membranas celulares que apresentam um residual de carga negativa (KESHARWANI; GAJBHIYE; JAIN, 2012;DENG et al, 2014;MARTÍNEZ;JIMÉNEZ;PAÑEDA, 2015).…”

unclassified

Nanodispersões de fase líquido-cristalina como carreadoras de siRNA no tratamento tópico da psoríase: Avaliação em modelos in vitro e in vivo

Depieri¹

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A terapia gênica por interferência de RNA (RNAi) é um processo de silenciamento gênico pós-transcricional onde moléculas de small interfering RNA (siRNA) específicas são capazes de suprimir a expressão de um determinado gene. Atualmente, é uma abordagem terapêutica promissora para o tratamento de muitas doenças graves, incluindo doenças cutâneas. No entanto, dificuldades relacionadas à administração e à biodistribuição limitam a utilização clínica dos siRNAs. Neste contexto, foi proposto o uso de um nanocarreador a base de cristais líquidos para viabilizar a aplicação de siRNAs no tratamento tópico da psoríase. A nanodispersão líquido-cristalina (NLC) desenvolvida, composta por monoleína, ácido oleico, polietilenoimina e fase aquosa (8:2:1:89, p/p/p/p), foi capaz de superar as barreiras da via de administração tópica, bem como as limitações resultantes das características das moléculas de siRNA. A NLC foi capaz de complexar o siRNA, protege-lo por 24 h da degradação enzimática e liberá-lo de forma intacta. A NLC promoveu uma alta taxa de captação celular do siRNA em fibroblastos e macrófagos. Sua aplicação tópica pode ser considerada segura para a pele, pois manteve a viabilidade da epiderme humana reconstruída acima de 50% e a quantidade de IL-1α liberada foi inferior a 60 pg/mL. A NLC apresentou eficácia em promover a liberação funcional do siRNA nos modelos in vitro avaliados. No modelo de pele humana reconstruída psoriática, reduziu os níveis de IL-6 (~ 70%) após um único tratamento por 6 h e, os níveis do RNAm IL6 (~ 50%) após o tratamento por 3 dias consecutivos. Em macrófagos, reduziu os níveis do RNAm Tnf em 40% após o tratamento concomitante com LPS por 24 h e, em 60% após o tratamento por 24 h pós-estímulo prévio com LPS. A eficácia foi ainda maior com o pré-tratamento por 24 h seguido do estímulo com LPS, que normalizou os níveis do RNAm Tnf. O tratamento tópico com a NLC veiculando siRNA Tnf foi eficaz em reduzir significativamente os níveis do RNAm Tnf nos modelos in vivo de inflamação cutânea aguda induzida por TPA (~ 60%) e de psoríase induzida por imiquimode (~ 90%) avaliados. No modelo in vivo de psoríase, o tratamento tópico com a NLC veiculando siRNA Tnf também reduziu significativamente a atividade da mieloperoxidade (~ 65%) e a espessura da epiderme (~ 70%) em comparação aos grupos controle. Também foi eficaz na melhora fenotípica dos animais, reduzindo o rubor, descamação, acantose e o número de ataques de coceira, resultados da redução do processo inflamatório decorrente da ação efetiva das moléculas de siRNA Tnf. A NLC também promoveu a penetração cutânea das moléculas de siRNA nas camadas mais profundas da pele, in vivo. Face aos resultados obtidos, pode-se concluir que a NLC é uma estratégia relevante para a administração tópica de siRNAs, que mostrou potencial terapêutico para suprimir genes específicos relacionados a doenças de pele.Palavras-chave: siRNA, Nanodispersão líquido-cristalina, Psoríase, Terapia gênica Depieri, L.V. IntroduçãoIntrodução 1 Depieri, L.V. Introdução Terapia Gê...

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Managing Intraocular Pressure: Innovation in Glaucoma Management

Bleau¹,

Vargas²,

Jiménez³

et al. 2016

Glaucoma - Intraocular Pressure and Aqueous Dynamics

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Primary open-angle glaucoma is a progressive ocular neuropathy that if left untreated may lead to blindness. The main risk factor for developing glaucoma is increased intraocular pressure. Intraocular pressure is regulated by the balance of aqueous humour synthesis and secretion into the eye and outflow from the eye; therefore, most therapies for glaucoma seek lowering intraocular pressure to avoid disease progression. There are several types of drugs in the market for the treatment of glaucoma, but there are still unmet needs to be overcome; therefore, significant effort has been put in the last few years to develop new medicines with innovative mechanisms of action as well as devices to improve quality of life in glaucoma patients. The present review offers a thorough revision of the latest advances in the glaucoma therapy field, focusing on innovative approaches, new targets and new mechanisms of action.

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Preclinical Development of RNAi-Inducing Oligonucleotide Therapeutics for Eye Diseases

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Pharmacotherapy of Dyslipidemias

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Nanodispersões de fase líquido-cristalina como carreadoras de siRNA no tratamento tópico da psoríase: Avaliação em modelos in vitro e in vivo

Managing Intraocular Pressure: Innovation in Glaucoma Management

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