Preclinical toxicological study of prolonged exposure to ketamine as an antidepressant

>b<Estudos comportamentais e neurofisiológicos da exposição prolongada à cetamina como antidepressivo e o modelo de separação materna para indução de depressão pós-parto em ratos>/b<

“…Os cuidados maternos em ratos podem ser divididos em duas categorias: 1) os diretos, que são comportamentos dirigidos a prole, como buscar, agrupar e amamentar os filhotes; e 2) os indiretos, que são direcionados a estímulos externos, como a agressividade expressa frente a um intruso e a construção do ninho (NUMAN, 1994;BRIDGES, 2015;ZACCARELLI-MAGALHÃES et al, 2020).…”

“…A perda de peso é um dos sinais clínicos manifestado por indivíduos que sofrem de depressão(CAMARGO et al, 2017). Alterações no comportamento materno podem gerar distúrbios neurológicos e sociais permanentes na prole(ZACCARELLI-MAGALHÃES et al, 2020).Os cuidados maternos em roedores começam a ser expressos antes do nascimento da prole e permanecem até o final da lactação; esses cuidados se modificam ao longo do tempo com o crescimento dos filhotes(NUMAN, 1994;TEODOROV et al, 2002; LENZ; SENGELAUB, 2010).No período do periparto, as fêmeas se preparam para o nascimento dos filhotes e realizam a construção do ninho; elas também apresentam aumento na agressividade frente a um intruso(BRIDGES, 2015;CAMARGO et al, 2017).Durante o parto, conforme os filhotes vão nascendo, as fêmeas utilizam a boca para limpar os filhotes e ingerem o saco amniótico e a placenta para terem nutrientes e eliminarem pistas olfatórias para potenciais predadores (LONSTEIN; LÉVY;…”

“…Contudo, após o período inicial do teste, as mães do modelo de separação materno passaram mais tempo fazendo self-grooming, apresentaram menor latência para realizar a amamentação e maior tempo de amamentação do que as mães do grupo controle. Esses resultados sugerem desorganização do comportamento materno, em que, após período prolongado de separação de seus filhotes, as mães se encontram em uma situação de conflito, resultando em um comportamento menos direcionado aos filhotes e com atraso no reconhecimento deles (AGUGGIA; SUÁREZ; RIVAROLA, 2013).A agressão é uma resposta inata dos animais, fundamental para sua sobrevivência, uma vez que leva a um melhor acesso a alimento, a acasalamento e permite melhores chances de propagação da espécie(MAGALHÃES et al, 2015;ZACCARELLI-MAGALHÃES et al, 2020). A agressão materna, em roedores, é expressa frente a presença de um intruso que deseja se aproximar do ninho O comportamento materno agressivo é caracterizado por ataques laterais, mordidas e boxing dos membros dianteiros e traseiros (LONSTEIN;GAMMIE, 2002).Este tipo de agressão difere daquela apresentada por roedores machos, poisde Boccia e Pedersen (2001) e, junto com os resultados do teste de comportamento materno, indicam que o modelo de separação materna causou disfunção nos cuidados maternos exibidos por essas ratas.…”

>b<Possíveis efeitos antidepressivos da cetamina em ratas lactantes:>/b< avaliação das implicações na prole

“…O mesmo estudo de Pitsikas e colaboradores (2019) mostrou que, após 48 h da administração de cetamina, no teste do campo aberto, não houve diferença entre o grupo que recebeu o fármaco e o grupo controle. De fato, isso ocorreu porque a maior parte da cetamina é convertida através do sistema do citocromo p450 e eliminada do organismo, em até 48 h, pela urina e bile (CHANG;GLAZKO, 1974;ZACCARELLI-MAGALHÃES et al, 2019). Por outro lado, no presente trabalho a exposição à cetamina da prole testada foi de forma indireta, isto é, através do leite materno.…”

“…Dessa forma, podemos inferir que a cetamina não foi capaz de alterar de forma duradoura a neuroquímica cerebral da prole de mães tratadas com esse fármaco, uma vez que as alterações observadas na infância não se mantiveram até a idade adulta, e as alterações vistas na idade adulta não são encontradas na infância.A análise hematológica foi realizada visando avaliar possíveis efeitos tóxicos da cetamina, caso essa de fato fosse eliminada pelo leite materno.Células sanguíneas são sensíveis a agentes tóxicos e podem ser alteradas numa exposição por fatores exógenos (ZACCARELLI-MAGALHÃES, 2019) e seriam uma forma de medir a toxicidade da cetamina indiretamente. Nossos resultados indicam que não houve alterações em nenhum dos parâmetros analisados, portanto a exposição indireta à cetamina, via leite, nas doses escolhidas não foi suficiente para causar anormalidades hematológicas.A cetamina é biotransformada no fígado pelo do sistema do citocromo p450 que converte a cetamina em norcetamina, um metabólito ativo que é secretado pela urina e pela bile(CHANG;GLAZKO, 1974;ZACCARELLI- MAGALHÃES et al, 2019). Por isso, foi realizada a análise de bioquímica sérica, avaliando se a exposição indireta à cetamina pelo leite poderia causar alguma alteração nos perfis hepático, lipídico e renal.…”