Prevention of Obesity and Insulin Resistance by Estrogens Requires ERα Activation Function-2 (ERαAF-2), Whereas ERαAF-1 Is Dispensable

Abstract

The beneficial metabolic actions of estrogen-based therapies are mainly mediated by estrogen receptor α (ERα), a nuclear receptor that regulates gene transcription through two activation functions (AFs): AF-1 and AF-2. Using mouse models deleted electively for ERαAF-1 (ERαAF-1°) or ERαAF-2 (ERαAF-2°), we determined their respective roles in the actions of estrogens on body composition and glucose homeostasis in response to either a normal diet or a high-fat diet (HFD). ERαAF-2° males and females developed accelerated weight gain, massive adiposity, severe insulin resistance, and glucose intolerance—quite reminiscent of the phenotype observed in mice deleted for the entire ERα protein (ERα−/−). In striking contrast, ERαAF-1° and wild-type (wt) mice shared a similar metabolic phenotype. Accordingly, 17β-estradiol administration regulated key metabolic genes in insulin-sensitive tissues and conferred a strong protection against HFD-induced metabolic disturbances in wt and ERαAF-1° ovariectomized mice, whereas these actions were totally abrogated in ERαAF-2° and ERα−/− mice. Thus, whereas both AFs have been previously shown to contribute to endometrial and breast cancer cell proliferation, the protective effect of estrogens against obesity and insulin resistance depends on ERαAF-2 but not ERαAF-1, thereby delineating new options for selective modulation of ERα.

Effets membranaires du récepteur alpha des œstrogènes

“…Dans le modèle ER AF2 0 , la grande majorité des effets béné-fiques de l'E2 sont abolis (athéroprotection, préven-tion du diabète de type 2 induit par une alimentation riche en graisse, déminéralisation osseuse) ainsi que ses effets délétères prolifératifs sur l'utérus [15,17]. À l'inverse, dans le modèle de souris ER AF1 0 , ces effets bénéfiques sont conservés, démontrant que Placebo E2 la fonction AF1 n'est pas nécessaire pour les effets bénéfiques du récepteur, mais les effets délétères prolifératifs sur l'utérus sont abolis [16,18]. Ceci met donc en évidence une spécificité tissulaire dépendante des fonctions AF1 ou AF2, sur laquelle pourrait s'appuyer une stratégie de traitement (Figure 2A).…”

“…Il apparaît donc que l'isoforme tronquée de 46 kDa est suffisante pour obtenir les effets vasculaires et métabo-liques de l'E2 ; l'isoforme de pleine taille, de 66 kDa, est nécessaire pour les effets prolifératifs de l'hormone sur l'utérus ( Figure 2A). De plus, la fonction AF2 est essentielle pour l'effet transcriptionnel de l'E2, à la fois sur l'utérus [18] Figure 2B), que l'accélération de la ré-endothélialisation (migration suivie de la prolifération de cellules endothéliales) induite par l'E2 est un processus qui ne dépend ni d'AF1, ni d'AF2 (ces effets de l'E2 étant perdus chez les souris ER AF1 0 mais également chez les souris ER AF2 0 ) [15,17]. Pourtant, cet effet nécessite ER mais pas ER (Figure 2 A, C) [49].…”

“…Un site de palmitoylation, essentiel à la localisation membranaire de ER , a été identifié au niveau de la Cys-447 d'ER , qui est située dans le domaine de liaison du ligand [27,41]. Sur la base de ces travaux, réalisés in vitro, nous avons donc généré un modèle de souris présentant une mutation ponctuelle au niveau de ce site de palmitoylation (C451AER , Figure 4A) [18]. L'altération de la localisation membranaire d'ER ainsi induite, a été confirmée in vivo, dans des hépatocytes primaires.…”

“…Ces résultats suggèrent que, par les souris de type sauvage. En revanche, les effets vasculaires de l'E2, comme l'activation de la eNOS, la vasorelaxation de l'artère mésen-térique et l'accélération de la ré-endothélialisation, sont abrogés chez les souris mutantes ( Figure 4A) [18]. Le modèle C451AER est donc le premier modèle de perte de fonction spécifique de l'activité membranaire d'ER .…”

“…Dans ce modèle ER AF2 0 , les effets dits membranaires de l'E2 sont donc préservés tandis que ses effets nucléaires sont abolis. À l'inverse, dans le modèle C451A-ER , la régulation de l'expression génique dans l'utérus est presque totalement conservée, alors que les effets membranaires vasculaires sont abolis [18]. Ces études ont donc permis, pour la première fois, de montrer le rôle physiologique d'ER lorsqu'il est localisé à la membrane, mais aussi de différencier, par une approche de génétique, les effets nucléaires et membranaires d'un récepteur aux hormones stéroïdiennes, démontrant ainsi in vivo leur spécificité tissulaire (Figure 4).…”