Prognostic signature and clonality pattern of recurrently mutated genes in inactive chronic lymphocytic leukemia

Abstract

An increasing numbers of patients are being diagnosed with asymptomatic early-stage chronic lymphocytic leukemia (CLL), with no treatment indication at baseline. We applied a high-throughput deep-targeted analysis, especially designed for covering widely TP53 and ATM genes, in 180 patients with inactive disease at diagnosis, to test the independent prognostic value of CLL somatic recurrent mutations. We found that 40/180 patients harbored at least one acquired variant with ATM (n=17, 9.4%), NOTCH1 (n=14, 7.7%), TP53 (n=14, 7.7%) and SF3B1 (n=10, 5.5%) as most prevalent mutated genes. Harboring one ‘sub-Sanger' TP53 mutation granted an independent 3.5-fold increase of probability of needing treatment. Those patients with a double-hit ATM lesion (mutation+11q deletion) had the shorter median time to first treatment (17 months). We found that a genomic variable: TP53 mutations, most of them under the sensitivity of conventional techniques; a cell phenotypic factor: CD38-positive expression; and a classical marker as β2-microglobulin, remained as the unique independent predictors of outcome. The high-throughput determination of TP53 status, particularly in this set of patients frequently lacking high-risk chromosomal aberrations, emerges as a key step, not only for prediction modeling, but also for exploring mutation-specific therapeutic approaches and minimal residual disease monitoring.

Highly similar genomic landscapes in monoclonal B-cell lymphocytosis and ultra-stable chronic lymphocytic leukemia with low frequency of driver mutations

“…Most importantly, the lack of any obvious impact of the identified mutations on disease progression after a prolonged follow up highlights the fact that the mere presence of a given driver mutation does not axiomatically equate with disease progression, as previously reported. 31 , 44 Additional studies are required in order to clarify this phenomenon.…”

Increased serum levels of Galectin‑9 in patients with chronic lymphocytic leukemia

“…Finally, elevated Gal-9 levels may also result from clonal expansion and dynamic development of CLL. A large body of evidence suggests that CLL is a clonal disease, consisting of cells of different phenotypes (56). Patients with a lower disease stage may develop a clonal expansion of tumor cells with a different growth rate and needs, compared with clone cells in patients with more advanced disease.…”

Секвенирование Нового Поколения Как Метод Познания Природы Хронического Лимфолейкоза И Перехода К Персонифицированной Терапии

“…Выявление данной хромосомной аберрации зачастую ассоциировано с мутацией в гене АТМ, кодирующем киназу АТМ в ответ на проксимальное повреждение ДНК [4]. Для пациентов с del11q характерными клиническими признаками являются массивное увеличение лимфатических узлов, быстрая прогрессия заболевания, низкая эффективность химиотерапевтических программ и снижение выживаемости [29,30].…”

“…Активация мутаций в гене NOTCH1 наблюдается у 10% пациентов с ХЛЛ на этапе верификации диагноза, но значительно чаще в группе химиорезистентных пациентов и пациентов с трансформацией в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому -20% и 30% соответственно [27]. Ряд исследований демонстрируют, что наличие мутации NOTCH1 связано со снижением общей выживаемости (ОВ) [30,48,49], другие не выявляют данной связи [50], что безусловно требует дальнейших исследований.…”

“…Ген SF3B1 был мутирован у 9,7% пациентов и ассоциируется с сокращением ОВ и беспрогрессивной выживаемости (БПВ) пациентов [8,27,30]. Мутации в гене SF3B1 ассоциированы с del11q и является предиктором короткого периода «наблюдай и жди» [51].…”