Protein kinase C: from its specific molecular structure to its role in diabetic neuropathy

Vardanyan, G. S.; Alaverdyan, A. R.

doi:10.1134/s1819712409010024

Cited by 3 publications

(1 citation statement)

References 89 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Πειραματικές μελέτες υποδεικνύουν την πολυπαραγοντική παθογένεση της διαβητικής νευροπάθειας με πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των μεταβολικών και αγγειακών ανωμαλιών. Η υπεργλυκαιμία (εκδηλούμενη με ενεργοποίηση της οδού των πολυολών, οξειδωτικό και γλυκοζυλιωτικό stress και ενεργοποίηση της PKC), και η ανεπάρκεια του Cπεπτιδίου φαίνεται να βρίσκονται στον πυρήνα της παθογένεσης, ενώ σημαντική φαίνεται και η συμμετοχή φλεγμονώδους απόκρισης (Sima, 2003;Stavniichuk et al, 2012;Sugimoto et al, 2008;Vardanyan and Alaverdyan, 2009). Εξετάζοντας την ενεργοποίηση της οδού των πολυολών ο Oates διαμόρφωσε την «Υπόθεση της μεταβολική ροής» (Metabolic Flux Hypothesis), υποστηρίζοντας ότι η ALR2 βρίσκεται στο κέντρο μιας σειράς διεργασιών που καταλήγει σε αλλαγή του ρυθμού ανακύκλησης NADPH και NAD + οδηγώντας σε οξειδωτικό stress (Oates, 2008).…”

Section: διαβητική νευροπάθειαunclassified

Ν-Φαινυλοπυρρολικές Ενώσεις Ως Δομικό Υπόβαθρο Αναστολέων Της Αναγωγάσης Της Αλδόζης

Chatzopoulou¹,

Χατζοπούλου²

View full text Add to dashboard Cite

Η αναγωγάση της αλδόζης (ALR2) έχει χαρακτηριστεί ως ένας «ονειρεμένος» αλλά και ταυτόχρονα «τρομακτικός» στόχος για τη θεραπευτική. Η αρχική ανάμιξή της στην παθογένεση των χρόνιων επιπλοκών του σακχαρώδους διαβήτη και η στη συνέχεια συσχέτισή της με σηματοδοτικά μονοπάτια που εμπλέκονται στη φλεγμονή και σε καρκίνους την έχουν καταστήσει ως έναν ονειρεμένο στόχο, αλλά ταυτόχρονα η δυσκολία στην εύρεση αποτελεσματικών αναστολέων της σε κλινικές δοκιμές, παρά την προκλινική αποτελεσματικότητά τους, ακόμη και μετά από σαράντα χρόνια διερεύνησης, προκαλεί ένα σχετικό δέος. Επομένως, με την ALR2 ως ένζυμο κλειδί στην παθογένεση ενός αριθμού διαδεδομένων παθήσεων, η διερεύνηση για την εύρεση νέων αναστολέων της ALR2 (ARIs) είναι στο επίκεντρο ερευνητικών προσπαθειών. Οι αναστολείς που έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα στην βιβλιογραφία αποτελούν κατά κύριο λόγο παράγωγα καρβοξυλικών οξέων ή κυκλικών σπειροϊμιδίων και τους αποδίδονται χαρακτηριστικά που αποτρέπουν την ευρεία χρήση τους λόγω εμφάνισης τοξικότητας ή μικρής in vivo αποτελεσματικότητας. Νεότερες μελέτες προσανατολίζονται λοιπόν προς νέους χημειότυπους που δε θα εμφανίζουν τα παραπάνω χαρακτηριστικά, ώστε να επιτευχθεί ένα ικανοποιητικό φαρμακοκινητικό και φαρμακοδυναμικό προφίλ. Έχοντας μελετήσει στο παρελθόν την αντικατάσταση της ομάδας του καρβοξυλικού οξέος με τη μη κλασική βιοϊσοστερή ομάδα του τετραζολίου και της 2,6-διφθοροφαινόλης σε Ν-φαινυλο-υποκατεστημένα πυρρολικά παράγωγα με ενθαρρυντικά αποτελέσματα, στην παρούσα εργασία έγινε μια προσπάθεια για την παραπέρα βελτίωση των φυσικοχημικών ιδιοτήτων αυτών. Καθώς τα παράγωγα αυτά, όντας ιονισμένα σε σημαντικό ποσοστό σε φυσιολογικό pH, αναμένεται να παρουσιάζουν προβληματική διαπερατότητα στους ιστούς και χρησιμοποιώντας ως δείκτη για τη διαπερατότητα διαμέσου μεμβρανών το λόγο logD/logP προχωρήσαμε στο σχεδιασμό ενώσεων όπου ο λόγος αυτός τείνει στη μονάδα. Στα πλαίσια αυτά συντέθηκαν παράγωγα του 3-βενζοϋλο-Ν-φαινυλοπυρρολίου με υποκαταστάσεις, επί του Ν-φαινυλίου, ομάδες που φέρουν την ιδιότητα σχηματισμού δεσμών υδρογόνου ως δέκτες ή ως δότες και είναι ελάχιστα ή καθόλου ιονισμένες σε φυσιολογικό pH. Από αυτές, επιλέχθηκε για περαιτέρω διερεύνηση το παράγωγο της 2-φθοροφαινόλης (17) καθώς εμφάνισε την καλύτερη δράση σε συνδυασμό με ευνοϊκές φυσικοχημικές ιδιότητες. Στη συνέχεια επιχειρήθηκαν υποκαταστάσεις επί του 3-βενζοϋλο-υποκαταστάτη, καθώς και δεύτερη υποκατάσταση επί του πυρρολικού δακτυλίου. Οι ενώσεις συντέθηκαν με την εφαρμογή γνωστών μεθόδων της βιβλιογραφίας καθώς και τροποποιήσεων αυτών. Οι σημαντικότερες τροποποιήσεις που επιχειρήθηκαν αφορούν την αντίδραση αναγωγής αρωματικής νιτρο-ομάδας κατά τη σύνθεση του παραγώγου 9, την αντίδραση σχηματισμού πυρρολικού δακτυλίου τύπου Clauson-Kaas κατά τη σύνθεση των παραγώγων 10-13 και regio-εκλεκτική ή μη αντίδραση Friedel-Crafts στα ενδιάμεσα 10-13. Από τις ενώσεις που συντέθηκαν, τη βέλτιστη αναστολή επί ενζυμικού παρασκευάσματος ALR2 από φακούς επιμύων εμφάνισε το δισ-υποκατεστημένο παράγωγο 41 με IC50 = 1,04 μΜ. Επίσης, υπολογίσθηκε η εκλεκτικότητα των ενώσεων σε σχέση με το συγγενές ένζυμο αναγωγάση των αλδεϋδών (ALR1), επί ενζυμικού παρασκευάσματος της ALR1 από νεφρούς επιμύων. Μελετήθηκαν οι δραστικότερες ενώσεις και ως περισσότερο εκλεκτική αναδείχθηκε η ένωση 41, με δείκτη εκλεκτικότητας IC50[ALR1]/IC50[ALR2] = 19,60. Υπολογίζοντας τέλος τις τιμές σημαντικών φυσικοχημικών ιδιοτήτων των ενώσεων έγινε μια πρώτη εκτίμηση για την εν δυνάμει φαρμακοομοιότητά τους, αποδίδοντας θετικά αποτελέσματα για το σύνολο αυτών. Συμπερασματικά, επιτεύχθηκε η σύνθεση πρωτότυπου και εκλεκτικού ARI (41), ο οποίος κατέχει βελτιωμένες φυσικοχημικές ιδιότητες και μπορεί να αποτελέσει αρχική οδηγό ένωση για την εύρεση νέων και αποτελεσματικότερων ARIs.

show abstract

Section: διαβητική νευροπάθειαunclassified

Ν-Φαινυλοπυρρολικές Ενώσεις Ως Δομικό Υπόβαθρο Αναστολέων Της Αναγωγάσης Της Αλδόζης

Chatzopoulou¹,

Χατζοπούλου²

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

Berberine Ameliorates Diabetic Neuropathy: TRPV1 Modulation by PKC Pathway

et al. 2017

View full text Add to dashboard Cite

In recent years, berberine has increasingly become a topic of research as a treatment for diabetes due to its repair function, which recovers damaged pancreatic β cells. However, it is the complications of diabetes that seriously affect patients' life quality and longevity, among which diabetic neuropathy and the consequent acute pain are the most common. In this study, we established STZ-induced diabetic models to observe whether berberine, a main constitute of Coptis chinensis Franch which has shown good hypoglycemic effects, could relieve diabetes-induced pain and explored its possible mechanism in rats and mice. Behavior assays showed increasing mechanical allodynia and thermal hyperalgesia thresholds by the Von Frey test and tail flick test during the treatment of berberine. It was found that the administration of berberine (20, 60 mg/kg; 30, 90 mg/kg) suppressed the expression of PKCε and TRPV1 which could be activated by hyperglycemia-induced inflammatory reaction. Our results also presented its capability to reduce the over expression of TNF-[Formula: see text] in diabetic rats and mice. TNF-[Formula: see text] is an inflammatory cytokine, which is closely related to diabetic peripheral neuropathy (DPN). Consequently, we supposed that berberine exerts its therapeutic effects in part by suppressing the inflammatory process and blocking the PKC pathway to inhibit TRPV1 activation, which damages neurons and causes diabetic pain.

show abstract

The effect of hyperglycemia on the activation of peritoneal macrophages of albino rats

Golyako,

Kuzmin,

Gorbacheva

2023

BIOMED KHIM

View full text Add to dashboard Cite

Hyperglycemia is one of the main damaging factors of diabetes mellitus (DM). The severity of this disease is most clearly manifested under conditions of the inflammatory process. In this work, we have studied the activation features of rat peritoneal macrophages (MPs) under conditions of high glucose concentration in vitro. Comparison of the independent and combined effects of streptozotocin-induced DM and hyperglycemia on proliferation and accumulation of nitrites in the MPs culture medium revealed similarity of their effects. Elevated glucose levels and, to a lesser extent, DM decreased basal proliferation and NO production by MPs in vitro. The use of the protein kinase C (PKC) activator, phorbol ester (PMA), abolished the proinflammatory effect of thrombin on PMs. This suggests the involvement of PKC in the effects of the protease. At the same time, the effect of thrombin on the level of nitrites in the culture medium demonstrates a pronounced dose-dependence, which was not recognized during evaluation of proliferation. Proinflammatory activation of MPs is potentiated by hyperglycemia, one of the main pathological factors of diabetes. Despite the fact that high concentrations of glucose have a significant effect on proliferation and NO production, no statistically significant differences were found between the responses of MPs obtained from healthy animals and from animals with streptozotocin-induced DM. This ratio was observed for all parameters studied in the work, during analysis of cell proliferation and measurement of nitrites in the culture medium. Thus, the results obtained indicate the leading role of elevated glucose levels in the regulation of MPs activation, which is comparable to the effect of DM and even “masks” it.

show abstract

Protein kinase C: from its specific molecular structure to its role in diabetic neuropathy

Cited by 3 publications

References 89 publications

Ν-Φαινυλοπυρρολικές Ενώσεις Ως Δομικό Υπόβαθρο Αναστολέων Της Αναγωγάσης Της Αλδόζης

Ν-Φαινυλοπυρρολικές Ενώσεις Ως Δομικό Υπόβαθρο Αναστολέων Της Αναγωγάσης Της Αλδόζης

Berberine Ameliorates Diabetic Neuropathy: TRPV1 Modulation by PKC Pathway

The effect of hyperglycemia on the activation of peritoneal macrophages of albino rats

Contact Info

Product

Resources

About