Purification, sequence, and cellular localization of a novel chromosomal protein that binds to Methylated DNA

Lewis, Joe; Meehan, Richard R.; Henzel, William J.; Maurer‐Fogy, Ingrid; Jeppesen, Peter; Klein, Franz; Bird, Adrian

doi:10.1016/0092-8674(92)90610-o

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“…MeCP2 est à ce jour la protéine la mieux caractérisée pour se lier aux 5mC (ainsi qu'aux 5hmC et aux mCpH) [19]. La Figure 2 présente la structure et les principales caractéristiques des protéines liant l'ADN méthylé par l'intermédiaire d'un domaine MBD.…”

Section: Le Facteur Mecp2unclassified

Addiction et régulations épigénétiques

Zwiller

2015

Med Sci (Paris)

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> L'administration répétée de drogues entraîne, dans certaines structures cérébrales, une importante plasticité synaptique dont la mise en place et le maintien nécessitent l'expression de nombreux gènes. L'hypothèse proposée ici est que des régulations épigénétiques participent à l'installation de ces adaptations persistantes. Le point est fait sur la question de la méthylation de l'ADN en réponse aux drogues, et l'accent sera mis sur la protéine MeCP2 (methyl-CpGbinding protein 2), qui se lie à l'ADN méthylé. L'implication de l'acétylation des histones dans le mode d'action des drogues est discutée. Ces régulations représentent potentiellement de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement de la dépendance aux drogues. < Bien qu'un grand nombre d'individus consomment régulièrement des drogues, seule une minorité de consommateurs réguliers passent dans une phase de consommation compulsive. Le passage dans cette phase est largement influencé par des facteurs de susceptibilité génétique, et par le contexte social et psychologique de l'individu. Alors que le risque d'ordre génétique de développement d'une addiction est estimé à environ 50 %, les gènes responsables ne sont pas bien connus [5,53] ( §). Une part importante de la recherche se concentre donc sur la composante environnementale. L'hypothèse privilégiée dans ce domaine veut que la transition vers un état de dépendance résulte de processus adaptatifs qui se mettent en place dans certaines structures cérébrales en réponse à des prises répétées de la substance [6]. Les mécanismes d'adaptation ont souvent été décrits comme des réponses compensatrices servant à faire revenir le système à son état basal. Ce mécanisme, défini comme une rétroac-tion négative, peut expliquer l'apparition du phénomène de tolérance (correspondant au fait que des doses croissantes sont nécessaires pour maintenir des effets comparables), voire de certains symptômes apparaissant lors du sevrage. D'autres mécanismes d'adaptation semblent produire une rétroaction positive, qui pourrait rendre compte du phéno-mène de sensibilisation comportementale (voir Encadré page suivante). On peut aussi envisager des changements qualitatifs, qui altéreraient la réponse à des stimulus autres que le seul stimulus initiateur. Parmi les bouleversements se produisant dans le cerveau lors de prises répétées La dépendance aux droguesLa dépendance aux drogues désigne un état psychologique et/ou physique qui se manifeste par un besoin irrépressible et répété, jamais réellement assouvi, de consommation d'une drogue. Elle est caractérisée par un comportement compulsif de prise de la substance, malgré les lourdes conséquences que ce comportement entraîne sur un plan familial, social, professionnel, ce dont le sujet est conscient [1,2]. Dans une perspective aussi bien psychologique que neurologique, la dépendance peut être considérée comme un trouble de la cognition [3]. En effet, les régions du cerveau et les processus sous-jacents à la dépendance sont aussi ceux qui sont impliqués dans les fonctions cogn...

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Section: Le Facteur Mecp2unclassified

Addiction et régulations épigénétiques

Zwiller

2015

Med Sci (Paris)

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“…The recruitment of MeCP2, as a part of the methyl-binding protein family (MBDs), to methylated CpG dinucleotides represents a major mechanism by which DNA methylation can repress transcription [36,37]. MeCP2 has been shown to function as a repressor of transcription via its functional domains: a methyl-binding domain is necessary for its binding to 5-methylcytosine and a transcriptional repression domain that interacts with histone-modifying enzymes.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Epigenetic alterations of CYP19A1 gene in Cumulus cells and its relevance to infertility in endometriosis

Hosseini

Mehraein

Shahhoseini

et al. 2016

J Assist Reprod Genet

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Purpose The purpose of the present study was to investigate the epigenetic mechanisms responsible for the aberrant aromatase expression (CYP19A1) in Cumulus Cells (CCs) of infertile endometriosis patients. Method Cumulus cells were obtained from 24 infertile patients with and without endometriosis who underwent ovarian stimulation for intracytoplasmic sperm injection. Expression of CYP19A1 gene was quantified using Reverse Transcription Q-PCR. DNA methylation, histone modifications, and binding of Estrogen Receptor, ERβ to regulatory DNA sequences of CYP19A1 gene were evaluated by Chromatin ImmunoPrecipitation (ChIP) assay.Results CYP19A1 gene expression in CCs of endometriosis patients was significantly lower than the control group (P = 0.04). Higher incorporation of MeCP2 (as a marker of DNA methylation) on PII and PI.4 promoters, and hypoacetylation at H3K9 in PII and hypermethylation at H3K9 in PI.4 were observed in CYP19A1 gene in endometriosis patients (P < 0.05). Moreover, a decreased level of ERβ binding to PII and an increased level of its binding to PI.3 and PI.4 promoters of CYP19A1 were observed in endometriosis patients when compared to control. Conclusion Significant reduction of CYP19A1 gene expression in CCs of endometriosis patients may be the result of epigenetic alterations in its regulatory regions, either by DNA methylation or histone modifications. These epigenetic changes along with differential binding of ERβ (as a transcription factor) in CYP19A1 promoters may impair follicular steroidogenesis, leading to poor Oocyte and embryo condition in endometriosis patients.

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“…Another mechanism that may be involved in PR gene silencing in MDA-MB-231 cells is heterochromatinization at the PR CpG island. Several studies have suggested that dense DNA methylation promotes the binding of histone H1 or methyl-speci®c binding proteins that have a wide range of a nity and speci®city for methylated DNA (Levine et al, 1993;Lewis et al, 1992;Meehan et al, 1989;. These proteins may either compete with transcriptional activators for binding to a speci®c cis-acting site or help to stabilize a condensed chromatin structure that renders the DNA inaccessible to transcription factors (Kass et al, 1993).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

“…Methylation of CpG islands has been shown to directly inhibit the binding of certain transcription factors to their recognition sites in vitro (Comb and Goodman, 1990;Iguchi-Ariga and Scha ner, 1989;Klempnauer, 1993;Prendergast and Zi , 1991). In addition, histone H1, as well as other proteins that may act as global transcriptional repressors by promoting heterochromatinization, preferentially bind to methylated DNA in vitro (Levine et al, 1993;Lewis et al, 1992;Meehan et al, 1989;. These results suggest that in vivo CpG island methylation can inhibit transcription factor binding to speci®c DNA sites and/or may cause a conformational change in chromatin that prevents transcription.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Demethylation of the progesterone receptor CpG island is not required for progesterone receptor gene expression

1998

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Progesterone receptor (PR) is an estrogen-stimulated gene which has a CpG island that is heavily methylated in a signi®cant fraction of estrogen receptor (ER)-negative/PR-negative human breast cancers and cell lines, including MDA-MB-231 cells. Treatment of MDA-MB-231 cells with the demethylating agent, 5-aza-2'-deoxycytidine (deoxyC) led to demethylation and expression of ER and PR. However, simultaneous treatment with antiestrogen prevented PR transcription, suggesting that demethylation of PR alone is not su cient to reactivate the PR gene. To examine the e ects of ER on the methylation status of the PR CpG island, we stably transfected MDA-MB-231 cells with an inducible expression vector for ER. Surprisingly, in two cell clones, we found that induction of PR gene expression by ligand-bound ER does not require demethylation of the PR CpG island. In contrast, induction of PR transcription was inhibited by blocking the interaction of ER with SRC-1A, a coactivator of ER function. For the ®rst time, we show that a transcription factor with the potential to remodel heterochromatin can activate gene expression without altering the methylation status of the CpG island. These results raise the possibility that demethylation and histone acetylation are distinct but complementary mechanisms for destabilizing heterochromatin and activating transcription.

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Purification, sequence, and cellular localization of a novel chromosomal protein that binds to Methylated DNA

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Addiction et régulations épigénétiques

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Epigenetic alterations of CYP19A1 gene in Cumulus cells and its relevance to infertility in endometriosis

Demethylation of the progesterone receptor CpG island is not required for progesterone receptor gene expression

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