Purine nucleoside phosphorylase deficiency (PNP-def) presenting with lymphopenia and developmental delay: Successful correction with umbilical cord blood transplantation

Myers, Lawrence E.; Hershfield, Michael S.; Neale, Wirt T.; Escolar, Maria L.; Kurtzberg, Joanne

doi:10.1016/j.jpeds.2004.06.075

Cited by 54 publications

(32 citation statements)

References 11 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…These procedures remove toxic purine metabolites; however, the recovery of the immune system is only temporary (10). Moreover, neurological abnormalities often persist after stem cell transplantations (11,12). Thus, treatments that allow penetration of PNP into the brain may be advantageous for PNP-deficient patients.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

TAT-mediated intracellular delivery of purine nucleoside phosphorylase corrects its deficiency in mice

Toro-Montoya¹,

Grunebaum²

2006

Journal of Clinical Investigation

View full text Add to dashboard Cite

Defects in purine nucleoside phosphorylase (PNP) enzyme activity result in abnormal nucleoside homeostasis, severe T cell immunodeficiency, neurological dysfunction, and early death. Protein transduction domain (PTD) can transfer molecules into cells and may help restore PNP activity in cases of PNP deficiency. However, long-term use of PTD to replace enzymes in animal models or patients has not previously been described. We fused human PNP to the HIV-TAT PTD and found that the fusion with TAT changed the retention and distribution of PNP in PNP-deficient mice. TAT induced rapid intracellular delivery of PNP into tissues, including the brain, prevented urinary excretion of PNP, and protected PNP from neutralizing antibodies, resulting in significant extension of the enzyme's biological activity in vivo. Frequent TAT-PNP injections in PNP-deficient mice corrected the metabolic disorder and immune defects with no apparent toxicity. TAT-PNP remained effective over 24 weeks of treatment, resulting in continued improvement in immune function and extended survival. Our data demonstrate that TAT changes the properties of PNP in vivo and that long-term intracellular delivery of PNP by TAT corrects PNP deficiency in mice. We provide evidence to promote further use of PTD to treat diseases that require repeated intracellular enzyme or protein delivery.

show abstract

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

TAT-mediated intracellular delivery of purine nucleoside phosphorylase corrects its deficiency in mice

Toro-Montoya¹,

Grunebaum²

2006

Journal of Clinical Investigation

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…We found ten articles describing 14 cases of HSCT-treated PNP deficiency (Markert 1991;Broome et al 1996;Carpenter et al 1996;Pannicke et al 1996;Classen et al 2001;Baguette et al 2002;Myers et al 2004;Delicou et al 2007;Aytekin et al 2008;Singh 2012). Of these, two articles describing six cases had no description of the neurological outcome (Markert 1991;Broome et al 1996).…”

Section: Literature Reviewmentioning

confidence: 96%

Novel Genetic Mutations in the First Swedish Patient with Purine Nucleoside Phosphorylase Deficiency and Clinical Outcome After Hematopoietic Stem Cell Transplantation with HLA-Matched Unrelated Donor

et al. 2015

View full text Add to dashboard Cite

Purine nucleoside phosphorylase (PNP) is an enzyme active in the purine salvage pathway. PNP deficiency caused by autosomal recessive mutations in the PNP gene leads to severe combined immunodeficiency (SCID) and in two thirds of cases also to neurological effects such as developmental delay, ataxia, and motor impairment.PNP deficiency has a poor outcome, and the only curative treatment is allogenic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). We present the first Swedish patient with PNP deficiency with novel mutations in the PNP gene and the immunological results of the HSCT and evaluate the impact of HSCT on the neurological symptoms. The patient presented early in life with neurological symptoms and suffered later from repeated serious respiratory tract infections. Biochemical tests showed severe reduction in PNP activity (1% residual activity). Genetic testing revealed two new mutations in the PNP gene: c.729C>G (p.Asn243Lys) and c.746A>C (p.Tyr249Cys). HSCT was performed with an unrelated donor, resulting in prompt and sustained engraftment and complete donor chimerism. There was no further aggravation of the patient's neurological symptoms at 21 months post HSCT, and appropriate developmental milestones were achieved. HSCT is curative for the immunological defect caused by PNP deficiency, and our case strengthens earlier reports that HSCT is effective as a treatment even for neurological symptoms in PNP deficiency.

show abstract

Section: Introductionunclassified

“…ПНФ играет ведущую роль в усвоении клеткой нуклеозидов и нуклеотидов. Возросший интерес к исследованиям ПНФ вызван рядом причин: 1) ПНФ используется для энзиматического синтеза биологически активных соединений с выраженными противоопухолевыми и противовирусными свойствами [1,2]; 2) обнаружены генетические мутанты с пониженной или отсутствующей ферментативной функцией, связанной с иммунодефицитными состояниями; 3) но наиболее значимая из причин -стремление охаректеризовать субстрат-связывающий центр ПНФ для конструирования эффективных, малотоксичных ингибиторов этого фермента (некоторые уже нашли своё применение в медицине, например, ацикловир), необходимых для создания в ряде случаев Т-клеточного иммунодефицитного статуса, при трансплантации органов и тканей, а также в химиотерапии [3,4]. …”

unclassified

“…Больные с недостаточностью ПНФ подвержены различным инфекциям, формы проявления которых подобны таковым при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД). Большинство больных без пересадки костного мозга как правило умирают от последствий таких инфекций [3,8].Таким образом, учитывая актуальность изучаемой проблемы, очевидно, что комплексное исследование самого фермента ПНФ, т.е. его структуры, физико-химических, кинетических и каталитических свойств из различных живых организмов является приоритетным.…”

unclassified

See 1 more Smart Citation

Purine nucleoside phosphorylase

Pogosian¹,

Акопян²

2013

BIOMED KHIM

View full text Add to dashboard Cite

Пуриннуклеозидфосфорилаза (ПНФ) является одним из важнейших ферментов метаболизма пуринов, который способствует утилизации пуриновых оснований. В настоящее время актуальным является поиск эффективных ингибиторов этого фермента, необходимых для создания селективного Т-клеточного иммунодефицитного статуса о рганизма при трансплантации органов и тканей, а также при химиотерапии ряда патологий. Для их успешного практического применения необходимо глубокое всестороннее изучение самого фермента, его структуры, механизма реакции, функций.В обзоре суммированы новые данные по структуре ПНФ, проведён анализ физиологической роли фермента, рассмотрены основные механизмы реакции и действия этого фермента, представлены результаты работ по исследованию его физико-химических, кинетических и каталитических свойств.Ключевые слова: пуриннуклеозидфосфорилаза, свойства, структура, специфичность, активность, субстраты. ВВЕДЕНИЕ.Пуриннуклеозидфосфорилаза (пуриннуклеозид: ортофосфатрибозилтрансфераза -ПНФ, КФ 2.4.2.1) катализирует обратимую реакцию фосфоролиза пуриновых дезокси-и рибонуклеoзидов с образованием (d)Rib-1-P и соответствующих оснований. ПНФ играет ведущую роль в усвоении клеткой нуклеозидов и нуклеотидов. Возросший интерес к исследованиям ПНФ вызван рядом причин: 1) ПНФ используется для энзиматического синтеза биологически активных соединений с выраженными противоопухолевыми и противовирусными свойствами [1,2]; 2) обнаружены генетические мутанты с пониженной или отсутствующей ферментативной функцией, связанной с иммунодефицитными состояниями; 3) но наиболее значимая из причин -стремление охаректеризовать субстрат-связывающий центр ПНФ для конструирования эффективных, малотоксичных ингибиторов этого фермента (некоторые уже нашли своё применение в медицине, например, ацикловир), необходимых для создания в ряде случаев Т-клеточного иммунодефицитного статуса, при трансплантации органов и тканей, а также в химиотерапии [3,4]. 483 * -адресат для перепискиТак как иммунная система характеризуется чрезвычайно высокой лабильностью и страдает от многих неблагоприятных факторов среды, анализ её состояния служит высокочувствительным индикатором оценки сдвигов биологического равновесия. В свою очередь, те или иные дефекты иммунной системы, как врождённые так и приобретенные, служат существенным, а в определенных случаях решающим фактором возникновения патологического состояния. В силу этого одним из значимых элементов суждения о состоянии организма следует считать оценку функций иммунной системы, иммунного статуса [5]. ПНФ играет ведущую роль в поддержании иммунного статуса организма, Т-клеточного звена иммунной системы. Тщательный анализ большого числа параметров, по которым может оцениваться состояние иммунной системы в целом и её отдельных звеньев, позволил выделить наиболее информативные из них. Это привело к созданию стройной системы оценки иммунного статуса, которая в настоящее время всё шире внедряется в практику лечебных и лечебно-профилактических учреждений. Наиболее рациональным для оценки функций иммунной системы человека явл...

show abstract

Purine nucleoside phosphorylase deficiency (PNP-def) presenting with lymphopenia and developmental delay: Successful correction with umbilical cord blood transplantation

Cited by 54 publications

References 11 publications

TAT-mediated intracellular delivery of purine nucleoside phosphorylase corrects its deficiency in mice

TAT-mediated intracellular delivery of purine nucleoside phosphorylase corrects its deficiency in mice

Novel Genetic Mutations in the First Swedish Patient with Purine Nucleoside Phosphorylase Deficiency and Clinical Outcome After Hematopoietic Stem Cell Transplantation with HLA-Matched Unrelated Donor

Purine nucleoside phosphorylase

Contact Info

Product

Resources

About