Quantitative analysis of somatostatin receptor subtypes (1–5) gene expression levels in somatotropinomas and correlation to in vivo hormonal and tumor volume responses to treatment with octreotide LAR

Abstract

Objective: To determine whether the somatostatin receptor subtype (SSTR) expression profile correlates with hormonal and tumor volume responses to postsurgical octreotide long acting repeatable (OCT LAR) treatment. Design and methods: Quantitative real-time RT-PCR was used to evaluate the absolute mRNA copy numbers for all five SSTR subtypes in 22 somatotropinomas. Response to OCT LAR was studied by hormone levels (GH and IGF-I) and tumor volume (sella turcica magnetic resonance imaging). Results: SSTR5 was present at the highest level followed by SSTR2, SSTR3, SSTR1, and SSTR4 (2327 (1046-5555), 2098, 97 (0-460), 14 (0-29 480), and 0 (0-652) copies respectively). Positive correlations were found between SSTR2 levels and the percentage decrease of GH and IGF-I after 3 (rZ0.49, P!0.027 and rZ0.49, P!0.029 respectively) and 6 (rZ0.59, P!0.006 and rZ0.58, P!0.008 respectively) months of OCT LAR. A negative correlation was found between SSTR5 mRNA levels and the percentage decrease of GH after 3 months of OCT LAR (rZK0.52, PZ0.016, nZ21). A higher SSTR2/SSTR5 ratio was observed among patients who obtained hormonal control with OCT LAR, when compared with those uncontrolled (2.4 (0.7-10) vs 0.3 (0.1-7.7), PZ0.001). A ROC curve analysis showed a SSTR2/SSTR5 ratio of 1.3 as the best predictor of disease control, with a sensitivity of 88% and a specificity of 92% -area under curve, 0.9. A positive correlation was also found between SSTR2 mRNA levels and the percentage decrease in tumor volume after 6 months of OCT LAR (rZ0.79, PZ0.002, nZ12). Conclusions: Somatostatin receptor subtype 2 mRNA expression levels in somatotropinomas correlate positively with in vivo hormonal and tumor volume responses to OCT LAR. European Journal of Endocrinology 158 295-303

Overexpression of SSTR2 inhibited the growth of SSTR2-positive tumors via multiple signaling pathways

“…The two peptides produced by SST cells act as neurotransmitters or paracrine/ autocrine regulators via five different subtypes of human SSTRs (SSTR1-5), encoded by five distinct SSTR genes segregated on chromosome 14,16,17,20,22 [1]. The highest homology of hSSTRs have been found in their transmembrane domains (TM), with a highly conserved sequence, YANSCANPI/ VLY, in the seventh TM, found in all human SSTRs as well as in other species [2].…”

Análise da expressão da filamina A nos tumores hipofisários e suas implicações clínicas e terapêuticas

“…Sabe-se que os LRS de primeira geração apresentam maior afinidade ao SSTR2 e que a expressão desse receptor é necessária (84)(85)(86)(100)(101)(102) , porém não suficiente (110,111) para resposta a essas drogas. A despeito das diferenças nos métodos de detecção do SSTR2 (gene ou proteína), dos diversos anticorpos utilizados nos estudos com imunohistoquímica, na inclusão ou não de pacientes com tratamento clínico primário, e na utilização de diferentes critérios para controle hormonal na acromegalia, a grande maioria dos estudos confirma a correlação entre SSTR2 e resposta aos LRS (84)(85)(86)(100)(101)(102) . No único estudo prévio no qual não houve tal correlação (103) , os autores ponderam que a expressão do receptor não garantiu a resposta adequada aos LRS.…”

“…Dentre os fatores relacionados à resistência, vale ressaltar parâmetros clínicos (gênero masculino (79) , idade mais jovem (80) , maior tamanho e invasividade tumoral (81,82) , hipersinal nas aquisições em T2 na ressonância selar (83) ) e histopatológicos (menor expressão SSTR2 (73,(84)(85)(86) , menor relação SSTR2/SSTR5 (84) e padrão esparsamente granulado (87) ).…”

“…Há sete estudos que avaliaram a expressão de SSTR2 em portadores de acromegalia e sua relação com a resposta aos LRS, sendo positiva em seis deles (84)(85)(86)(100)(101)(102) , e negativa em um único estudo (103) . Em um dos estudos, houve maior expressão de SSTR2 nos subtipos tumorais densamente granulados, corroborando para descrição prévia que esse padrão de granulação associa-se à melhor resposta aos LRS (102) .…”

“…A baixa expressão de SSTR2 e predominância de SSTR5 são encontrados em casos parcialmente responsivos (102,107,108) , e alguns autores demonstraram associação entre a relação SSTR2/SSTR5 e resposta aos LRS (109) . Taboada et al (84) mostraram correlação negativa entre o RNAm do SSTR5 e a porcentagem de redução dos níveis de GH, com tratamento com octreotida LAR. Além disso, observaram que a relação de 1,3 entre SSTR2/SSTR5 foi fator preditor de controle hormonal.…”