Quantitative Structure-Hepatotoxicity Assessment of Series Arylpiperazine-N1-Substituted Theobromine Derivatives

Abstract

In this work series new theobromine derivatives containing an arylpiperazine moiety at N 1 with established antioxidant and antiproliferative activities were evaluated for their hepatotoxic effects on cellular and sub-cellular level. On isolated rat hepatocytes, 3c and 4c expressed lowest toxicity, while 3f and 4f showed highest toxicity. The same compounds 3f and 4f showed the most evident pro-oxidant effect in a lipid peroxidation model on rat liver microsomes, followed by 3b and 4b, while the other compounds didn't reveal statistically significant pro-oxidant effects. The performed quantitative structuretoxicity relationship (QSTR) analysis show that increased lipophilicity of the tested compounds positively correlates to their hepatotoxicity. Opposite, the presence in the structure of highly positive H-atoms and strongly negative oxygen, possibly originating from hydrogen bond donor groups, are associated with reduced hepatotoxicity. RezumatÎn această lucrare, noi derivați de teobromină care conțin o grupare arilpiperazină la N 1 cu activități antioxidante și antiproliferative consacrate, au fost evaluați pentru efectele lor hepatotoxice la nivel celular și subcelular. Asupra hepatocitelor izolate de șobolan, 3c și 4c au exprimat cea mai mică toxicitate, în timp ce 3f și 4f au prezentat cea mai mare toxicitate. Aceiași compuși 3f și 4f au arătat cel mai evident efect pro-oxidant într-un model de peroxidare lipidică asupra microzomilor hepatici proveniți de la șobolan, urmați de 3b și 4b, în timp ce ceilalți compuși nu au arătat efecte pro-oxidante semnificative statistic. Analiza cantitativă a relației structură-toxicitate (QSTR) a arătat că lipofilia crescută a compușilor testați se corelează pozitiv cu hepatotoxicitatea lor. În mod contrar, prezența în structură a atomilor de H foarte pozitivi și a celor de oxigen puternic negativi, este asociată cu o hepatotoxicitate redusă.