Radiothérapie : quelles orientations thérapeutiques contre les séquelles digestives ?

Abstract

La radiothérapie reste incontournable dans la prise en charge des pathologies cancéreuses et concerne 60 % des protocoles anti-tumoraux. Sur 100 cancers guéris, 40 le sont grâce à la radiothérapie, seule ou associée à d'autres thérapeutiques. Environ 200 000 personnes sont ainsi traitées chaque année en France, dont presque 50 % au niveau de la sphère digestive. On estime que la plupart des patients présente des effets digestifs à court terme et que 5 à 10 % développent des complications tardives dues à l'irradiation des tissus non tumoraux. La prise en compte de ces effets secondaires devient aujourd'hui une priorité face à l'augmentation du nombre de personnes vivant de nombreuses années après leur traitement. Jusque dans les années 1990, les lésions radiques (c'est-à-dire dues à l'irradiation) chroniques étaient considérées comme progressives, irréversibles et médicalement très difficiles à traiter. Les objectifs d'améliorer la qualité de vie des patients et de limiter les impacts cliniques mais également psychologiques et sociaux des radiothéra-pies ont motivé les recherches mécanistiques et pré-cliniques. On a pu démontrer que les lésions tissulaires radio-induites résultent de processus dynamiques et de multiples activations cellulaires auto-entretenues qui constituent des cibles potentielles pour proposer de nouvelles approches thérapeutiques. Où en est-on aujourd'hui ? Pourquoi la radiothérapie engendre-t-elle des effets secondaires ?Par des dépôts d'énergie au sein de la matière vivante, les rayonnements engendrent des espèces radicalaires de l'oxygène capables de créer des lésions suffisamment > Malgré les progrès constants des techniques d'imagerie et de ciblage tumoral et la qualité des protocoles de radiothérapie, le traitement des tumeurs pelviennes entraîne inévitable-ment des dommages aux tissus sains digestifs. L'entérite radique aiguë concerne 80 % des patients. L'atteinte des cellules souches responsables du renouvellement épithélial compromet les capacités régénératrices de la muqueuse, et le développement d'un processus inflammatoire provoque des dystrophies et des ulcérations. Dans 5 à 10 % des cas, l'évolution des dommages aigus est défavorable, et les patients dévelop-pent des lésions chroniques caractérisées par un processus cicatriciel exagéré, une fibrose voire une nécrose de la paroi digestive. Les recherches précliniques et cliniques ont permis de mettre en évidence des orientations thérapeutiques nouvelles basées sur la régénération muqueuse, la réduction de l'activation du compartiment vasculaire et de son rôle dans l'inflammation et la thrombose, enfin la lutte contre l'activation chronique des cellules du mésenchyme. Les pistes sont prometteuses et de multiples stratégies se sont avérées efficaces sur des modèles précli-niques. De nombreux efforts restent cependant à fournir pour parvenir au but que partagent les biologistes et les radiothérapeutes, à savoir la protection des tissus sains lors de l'application des protocoles anticancéreux. <

Thèses remarquées

“…Ce ratio est un paramètre important, la toxicité aux tissus sains étant un facteur limitant du traitement. La plupart des patients traités développent des effets secondaires à court terme et on estime que 5 à 10 % d'entre eux développeront des lésions tardives comme des fibroses intestinales dans le cas des radiothérapies des cancers abdominopelviens (François et al, 2009). Au laboratoire, il a été montré que l'inhibiteur des activateurs du plasminogène de type-1 (PAI-1) joue un rôle important dans le développement des dommages intestinaux radio-induits tardifs.…”

“…Les objectifs de cette thèse étaient, d'une part, d'étudier les effets d'un inhibiteur pharmacologique de PAI-1 (PAI-039) dans ce même modèle d'irradiation et, d'autre part, de comprendre comment PAI-1 est impliqué dans l'initiation des lésions. Ce travail a permis de montrer un bénéfice transitoire du traitement par le PAI-039 dans les phases aigues post-irradiation, in vivo chez la souris (Abderrahmani et al, 2009). D'autre part, il a été mis en évidence que PAI-1 joue un rôle clé dans les phases précoces après irradiation, notamment dans la mort radio-induite des cellules endothéliales in vivo et in vitro.…”

“…La compréhension des mécanismes moléculaires impliqués permettra de mieux comprendre la physiopathologie des dommages radio-induits et de développer des stratégies thérapeutiques ciblées pour protéger les tissus sains. La radiothérapie de la sphère abdomino-pelvienne entraîne chez 80 % des patients des manifestations digestives aiguës (douleurs, diarrhées) et chez 5 à 10 % d'entre eux des lésions chroniques (saignements, fibrose) qui limitent le bénéfice thérapeutique lié à son utilisation (François et al, 2009). Les mastocytes sont des cellules inflammatoires résidentes qui ont été impliqués dans le développement de pathologies inflammatoires intestinales telles que la rectocolite hémorragique.…”

Syndrome gastro-intestinal radio-induit : à qui la faute ?

“…Les rayonnements bouleversent cet équi-libre en créant des dommages à l'ADN suffisamment sévères pour entraîner la mort des cellules. Ainsi, la sévérité des dommages au tissu digestif est, selon le concept de la cellule cible, directement liée à la quantité de cellules souches perdues, et surtout au nombre de cellules survivantes qui auront pour rôle de régénérer le tissu irradié [13]. Pour des doses suffisamment fortes, la stérilisation quasi complète du compartiment souche intestinal entraîne la mort de l'individu par SGI (voir Encadré).…”