Rationalizing the chemical space of protein–protein interaction inhibitors

Small-Molecule Inhibitors of IL-2/IL-2R: Lessons Learned and Applied

“…Due to their high value and detailed structural characterization, Bcl-xL, MDM2, and IL-2 have all been used for successful validation of virtual screening methods (Betzi et al 2009;Sperandio et al 2010;Casey et al 2009;Fuller et al 2009;Helms 2007, 2009;Enyedy et al 2001;Bowman et al 2007;Mukherjee et al 2010). Bcl-xL and MDM2, in particular, have attracted special attention for in silico screening against molecules in existing chemical libraries.…”

Les chimiothèques ciblant les interactions protéine-protéine

“…L'analyse des propriétés des interfaces protéiques a conduit au développement de fonctions de score spécifiques pour évaluer leur « druggabilité » (capacité à lier une petite molécule chimique) et, ainsi, faciliter la sélection de nouvelles cibles candidates [26,27]. Par ailleurs, l'analyse des caractéristiques physicochimiques des inhibiteurs a permis de définir un profil caractéristique d'un inhibiteur « type » d'inter actions protéine-protéine [28][29][30][31]. Malgré le nombre croissant de modulateurs développés, le taux de succès des campagnes de criblage contre des interactions protéine-protéine reste généralement faible, principalement en raison de l'inadéquation des chimiothèques utilisées.…”

“…Au cours de la dernière décennie, un grand nombre de composés non peptidomimétiques capables de perturber des complexes protéine-protéine ont été développés. Plusieurs études ont été entreprises pour caractériser les propriétés physicochimiques de ces inhibiteurs, en les comparant à d'autres classes de molécules, telles que les médica-ments [28][29][30]35]. En moyenne, les modulateurs d'interactions protéine-protéine sont des composés de relativement haute masse moléculaire, hydrophobes, rigides, plus rare-(log P) ou la surface topologique polaire (TPSA) 1 [44] (➜).…”

“…Autant de critères quantitatifs pouvant être utilisés pour sélectionner les composés d'une chimiothèque. En outre, l'utilisation de ces données a aussi permis de concevoir ment linéaires, et contenant plusieurs noyaux aromatiques, qui les différencient des médicaments standard ou des inhibiteurs d'enzyme [23,[28][29][30][31]34]. Ces propriétés caractéristiques ont été utilisées pour assister la conception de chimiothèques dédiées aux interactions protéine-protéine, en extrayant des inhibiteurs potentiels des collections de criblage à l'aide de méthodes d'apprentissage, telles que les arbres de décision [29,30,36] …”

Protein-protein Interactions: Network Analysis and Applications in Drug Discovery

“…Applied to PPI inhibitors, recent efforts to characterize the appropriate chemical space have resulted in a number of chemical descriptors for which drug-like PPI inhibitors seem to differ from other drugs [64,65]. This work is reviewed elsewhere in this issue.…”