Recent advances in the pathogenesis and therapeutics of amyotrophic lateral sclerosis

Fernández‐Ruiz, Javier; Lago, Eva de; Rodríguez‐Cueto, Carmen; Moro, Marı́a A.

doi:10.1111/bph.15348

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“…ALS can be generally classified into both familial and sporadic ALS, the familial ALS accounts for about 5%–10% of ALS and involves the genetic mutations in genes such as superoxide dismutase 1 ( SOD1 ), chromosome 9 open reading frame 72 ( C9orf72 ), fused in sarcoma ( FUS ), TAR DNA-binding protein ( TDP-43/TARDBP ), and others. The sporadic ALS cases account for about 90%–95% of the disease, and the pathogenesis of ALS is not still completely clear ( Je et al, 2021 ), which may be caused by genetics and related factors together ( Fernández-Ruiz et al, 2021 ).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Current insights in the molecular genetic pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis

Wan

2023

Front. Neurosci.

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Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive and fatal neurodegenerative disease that leads to the massive loss of motor neurons in cerebrum, brain stem and spinal cord. It affects not only motor neurons but also other neurons and glial cells, resulting in the progressive muscle atrophy, the severe disability and the eventual death due to the respiratory failure. The pathogenesis of ALS is not fully understood. Currently, several factors are considered to be involved in the pathogenesis of ALS, such as genetic factors, imbalances in protein homeostasis, RNA metabolism disorders, mitochondrial dysfunctions, glutamate-mediated excitatory toxicities and intra-neuronal material transport disorders in neurons. The study of genetic mutations related to ALS pathogenesis will link the molecular and cellular mechanisms of the disease, thus enhancing the understanding of its occurrence and progression, thereby providing new insights for the pathogenesis of ALS. This review summarizes the current insights in the molecular genetic pathogenesis of ALS.

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Current insights in the molecular genetic pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis

Wan

2023

Front. Neurosci.

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“…Structural insights on targeted regions of TDP-43 will aid our understanding and may instruct future targeting. A more general overview of compounds has been recently written that describes how to mitigate pathological characteristics of TDP-43 such as expression or mislocalization 17,18 .…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Direct targeting of TDP-43, from small molecules to biologics: the therapeutic landscape

2021

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“…Jedoch gibt es bisher erst zwei zugelassene Medikamente auf dem Markt, die die Lebenserwartung nur um wenige Monate verlängern. [207] Wie Wechselwirkungen, die zur Hemmung führen, noch nicht bekannt, somit sind sie oft unspezifisch und schwer zu optimieren. [209] Es konnte im Rahmen dieser Arbeit herausgestellt werden, dass inhibiert, indem es mit Gly288 und Phe289 wechselwirkt.…”

Section: Einfluss Potenzieller Inhibitoren Auf Die Aggregationunclassified

“…Neurodegeneration in ALS auszulösen und voranzutreiben. [207] Unlösliche proteinöse die Positionen 318−360 als amyloidogene Kernregion identifiziert werden. [42] Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Fokus auf die hochkonservierte Subdomäne TDP-43(307−347) gelegt, die innerhalb der amyloidogenen Kernregion lokalisiert ist, aus zwei transienten α-Helices aufgebaut ist und an artifizielle Membransysteme unter Ausbildung einer definierten α-Helix assoziieren kann.…”

Section: Einfluss Potenzieller Inhibitoren Auf Die Aggregationunclassified

“…Wie bereits erwähnt ist ALS eine tödliche neurodegenerative Erkrankung für die es bisher keine Heilungsmethode gibt und nur zwei Wirkstoffe zugelassen sind, die die Lebenserwartung um wenige Monate verlängern. [207] Die Aggregation von Proteinen und insbesondere von TDP-43 ist ein pathologisches Merkmal von ALS. Somit wird die Inhibierung der Aggregation dieses Proteins als therapeutischer Ansatz diskutiert.…”

Section: Membranassoziation Des Prionenproteins Bereits Unterschiedli...unclassified

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Untersuchungen zur Aggregation des ALS-relevanten TDP-43(307-347)

Reusche¹

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Hiermit versichere ich, Vanessa Reusche, dass ich meine Arbeit mit dem Titel "Untersuchungen zur Aggregation des ALS-relevanten " selbstständig und ohne Benutzung anderer als der angegebenen Quellen und Hilfsmittel verfasst habe. Die Arbeit wurde bisher weder an der Universität Göttingen noch andernorts zur Begutachtung eingereicht. Göttingen, Januar 2022 ……………………………………….. Vanessa Reusche iv v Meinen Eltern und Dagmar vi vii Kurzzusammenfassung Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine tödliche, multikausale, neurodegenerative Erkrankung, für die es bisher keine Heilungsmethode gibt. Abnormale zytoplasmatische Aggregate von TDP-43, einem multifunktionalen RNA-bindenden Protein, sind ein pathologisches Hauptmerkmal von ALS. Die größtenteils strukturell ungeordnete C-terminale Domäne (CTD) übernimmt eine Schlüsselrolle bei der Aggregation und enthält den Großteil aller ALS-relevanten Mutationen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden unterschiedliche Einflüsse auf die Aggregation der hochkonservierten Subdomäne TDP-43(307−347) untersucht, die in der amyloidogenen Kernregion der CTD lokalisiert ist. Ziel war es, ein besseres Verständnis über die Mechanismen der Aggregation zu erlangen, um einen möglichen Therapieansatz zu entwickeln. TDP-43(307−347) enthält sieben oxidationsempfindliche Methionin-Reste. Um den Einfluss von oxidativem Stress auf die Aggregation von TDP-43(307−347) zu untersuchen, wurde Methionin in variierender Anzahl und an unterschiedlichen Positionen durch Methioninsulfoxid substituiert. Im Großen und Ganzen verlangsamte sich die Aggregation mit steigendem Oxidierungsgrad bis hin zur Inhibierung bei vollständiger Oxidation. Allerdings konnte zusätzlich eine eindeutige Abhängigkeit von der oxidierten Position auf die Aggregation beobachtet werden. So wurde durch die Oxidation an einigen Positionen die vollständige Aggregation maßgeblich beschleunigt, wohingegen an anderen Positionen eine Verzögerung der Aggregation beobachtet wurde. Darüber hinaus wurde der Einfluss von fünf unterschiedlichen ALS-relevanten Mutationen auf die Aggregation untersucht. Auch hier konnte eine signifikante Abhängigkeit von der Position sowie dem substituierten Aminosäurerest beobachtet werden. Zusätzlich war der Einfluss von verschiedenen artifiziellen Membransystemen auf die Aggregation von Interesse. TDP-43(307−347) assoziierte an Membranen, die die innere Mitochondrien-membran (IMM) imitierten, wodurch die Aggregation signifikant beschleunigt wurde. Die vollständige Oxidation der Methionin-Reste hingegen inhibierte die Assoziation und Aggregation. Des Weiteren wurde der Einfluss von amphipathischen α-helikalen Peptiden (AHPs) mit unterschiedlich großer hydrophober Oberfläche auf die Aggregation untersucht. Sie sollten als Membranmimetikum eingesetzt werden, um ein Helixbündel mit TDP-43(307−347) zu bilden und dadurch dessen Selbstassoziation und Aggregation zu inhibieren. Jedoch zeigte keines der gewählten AHPs eine Inhibierung der Aggregation. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit ein tieferes Verständnis für die Aggregati...

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