Récepteur de la ryanodine et dysfonctionnement myocardique

Abstract

Le couplage excitation-contraction (CEC) est un mécanisme fondamental, caractéristique des cellules contractiles musculaires squelettiques et cardiaques. Il désigne l'ensemble des processus qui assurent la transformation du stimulus électrique (potentiel d'action, PA) en un signal intracellulaire permettant d'activer la contraction des myocytes. La dépolari-sation membranaire conduit à l'ouverture des canaux calciques de type L (aussi appelés récepteurs des dihydropyridines, DHPR) situés essentiellement sur des invaginations membranaires appelées tubules transverses. L'entrée de Ca 2+ qui en résulte est insuffisante pour déclencher la contraction. Elle est cependant suffisante pour activer l'ouverture du canal calcique du réticulum sarcoplasmique (RS), aussi appelé récepteur de la ryanodine, RyR, selon un mécanisme autocatalytique appelé CICR (Ca . Seule la protéine RyR2 est exprimée dans le coeur. C'est un récepteur homotétramérique (565 kDa par sous-unité). L'association quadrangulaire des sousunités dessine un pore central permettant la diffusion des ions Ca 2+ . La structure tridimensionnelle complète de cette macromolécule n'est pas encore connue. On sait cependant que chaque sous-unité est formée d'une partie transmembranaire carboxy-terminale formant le pore du canal et d'une large partie cytoplasmique amino-terminale appelée « pied », impliquée dans la régulation de l'activité du RyR2 par une interaction de type protéine-protéine (Figure 1) [2]. Chacune des sous unités est associée à des protéines régulatrices pour former un complexe macromoléculaire. L'intégrité de leur interaction avec les sous unités du RyR2 joue un rôle déterminant au cours de pathologies cardiaques. Les principales protéines régulatrices caractérisées à ce jour sont décrites ci-dessous.> Le calcium (Ca 2+ ) joue un rôle essentiel dans la contraction cardiaque. Il est stocké dans le réti-culum sarcoplasmique (RS) et libéré massivement à chaque battement cardiaque par le canal calcique du RS : le récepteur de la ryanodine de type 2 (RyR2). Ce canal est un homotétramère dont chacune des sous-unités, formant le pore, est associée à des protéines régulatrices telles que la calstabine 2, la calmoduline, la PKA, la CamKII, ou encore la calsequestrine, pour former un complexe macromoléculaire qui joue un rôle déterminant au cours de pathologies cardiaques. La modification de l'activité du canal ou de l'une de ses protéines régulatrices conduit à des troubles du rythme parfois fatals. La découverte d'une pharmacologie spécifique du RyR2 présente par conséquent un enjeu thérapeutique majeur. <

Les acteurs moléculaires du remodelage cardiaque pathologique

“…Ces résultats suggèrent que Epac1 participe aux dérèglements calciques lors du remodelage cardiaque pathologique et des arythmies qui lui sont associées ( Figure 3B). Ainsi, dans les cardiomyocytes ventriculaires de rat, l'activation de Epac1 induit une augmentation de la libération spontanée de calcium à partir des stocks intracellulaires (un phénomène appelé bouffées calciques ou Ca 2+ sparks) par le biais d'une hyperphosphorylation des canaux récepteurs de la ryanodine 4 , RyR2 [32], ce qui provoque une fuite calcique 4 La ryanodine est un alcaloïde qui modifie le fonctionnement de certains canaux calciques. Carabin : une protéine aux cibles multiples Au niveau moléculaire, les mécanismes de l'action cardioprotectrice de carabin sont associés à l'inhibition simultanée de trois voies de signalisation qui jouent un rôle déterminant dans l'hypertrophie cardiaque.…”

Le récepteur de la ryanodine de type I

“…Cependant les mécanismes exacts impliqués dans ce processus inflammatoire restent mal connus. Dans deux revues récentes, les équipes de Randal Kaufman et Laurie Glimcher ont décrit le rôle potentiel des voies de signalisation du stress émanant du réticulum endoplasmique (RE) dans l'inflammation et la réponse immunitaire [1,2]. Cette réponse cellulaire intégrée -appelée Unfolded Protein Response (UPR) -est activée en réponse à une accumulation de protéines mal conformées dans la lumière du RE.…”

“…Chaque sous-unité RYR1 est formée d'une partie transmembranaire carboxyterminale contenant le pore, et d'une large partie amino-terminale cytoplasmique impliquée dans la régulation de l'activité du canal. L'éventail des effecteurs endogènes de RYR1 s'étend d'ions et de petites molécules (Ca 2+ , Mg 2+ , adénine-nucléotides) à des polypeptides (calmoduline, FKBP12…) [1].…”