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plusieurs autres ont réussi à cristalliser une cinquantaine de structures de RCPG de la famille A, en présence d'agonistes, d'antagonistes ou d'agonistes inverses [2], et même à cocristalliser une forme pleinement active du récepteur 2-adrénergique [3,4]. Les chimistes ont été un peu surpris par ce prix Nobel, mais la structure des protéines a toujours été à la frontière de la chimie et de la biologie. Mais la bonne question est : y-a-t'il une frontière ? Les êtres uni-ou multicellulaires doivent évaluer en permanence les caractéristiques physiques et chimiques de leur environnement afin d'élaborer les réponses comportementales appropriées. Pour les êtres multicellulaires, un problème supplémentaire consiste à coordonner l'activité de millions de cellules grâce à l'échange de molécules messages dont les plus connues sont les hormones et les neuromé-diateurs. Il est remarquable que la reconnaissance des signaux extracellulaires (lumière, odeurs, molécules du goût) ou des signaux intercellulaires (hormones, neurotransmetteurs) implique, dans la plupart des cas, des RCPG ayant une structure et des mécanismes d'activation similaires [5,[20][21][22][23][24][25][26][27][28] (➜).Il est aussi remarquable que, dès l'apparition des premiers eucaryotes, ces récepteurs aient été opérationnels. Il est logique que les deux premiers RCPG aient été ceux reconnaissant l'AMP cyclique (AMPc) d'une part, et le glutamate d'autre part, deux molécules présentes chez les procaryotes mais n'assurant pas, chez eux, un rôle de molécule message. Le succès évolutif de ces protéines a été considérable. Le « bricolage évolutif » comme l'a défini F. Jacob, a généré des structures capables de reconnaître des messages très différents, tels que les photons, les petites molécules comme la sérotonine, ou des grosses protéines comme les hormones (Figure 1). Les RCPG ont sept domaines transmembranaires (TM) et un domaine amino-terminal dont la structure et la taille peuvent être très variables. Ce sont des homo-ou hétérodimères [6]. Les gènes codant 1 000 à 1 500 de ces RCPG ont été recensés dans les génomes
plusieurs autres ont réussi à cristalliser une cinquantaine de structures de RCPG de la famille A, en présence d'agonistes, d'antagonistes ou d'agonistes inverses [2], et même à cocristalliser une forme pleinement active du récepteur 2-adrénergique [3,4]. Les chimistes ont été un peu surpris par ce prix Nobel, mais la structure des protéines a toujours été à la frontière de la chimie et de la biologie. Mais la bonne question est : y-a-t'il une frontière ? Les êtres uni-ou multicellulaires doivent évaluer en permanence les caractéristiques physiques et chimiques de leur environnement afin d'élaborer les réponses comportementales appropriées. Pour les êtres multicellulaires, un problème supplémentaire consiste à coordonner l'activité de millions de cellules grâce à l'échange de molécules messages dont les plus connues sont les hormones et les neuromé-diateurs. Il est remarquable que la reconnaissance des signaux extracellulaires (lumière, odeurs, molécules du goût) ou des signaux intercellulaires (hormones, neurotransmetteurs) implique, dans la plupart des cas, des RCPG ayant une structure et des mécanismes d'activation similaires [5,[20][21][22][23][24][25][26][27][28] (➜).Il est aussi remarquable que, dès l'apparition des premiers eucaryotes, ces récepteurs aient été opérationnels. Il est logique que les deux premiers RCPG aient été ceux reconnaissant l'AMP cyclique (AMPc) d'une part, et le glutamate d'autre part, deux molécules présentes chez les procaryotes mais n'assurant pas, chez eux, un rôle de molécule message. Le succès évolutif de ces protéines a été considérable. Le « bricolage évolutif » comme l'a défini F. Jacob, a généré des structures capables de reconnaître des messages très différents, tels que les photons, les petites molécules comme la sérotonine, ou des grosses protéines comme les hormones (Figure 1). Les RCPG ont sept domaines transmembranaires (TM) et un domaine amino-terminal dont la structure et la taille peuvent être très variables. Ce sont des homo-ou hétérodimères [6]. Les gènes codant 1 000 à 1 500 de ces RCPG ont été recensés dans les génomes
> Chez les eucaryotes, l'acide phosphatidique (AP) et le diacylglycérol (DAG) forment un couple de métabolites interconvertibles qui constitue à la fois un véritable hub métabolique, à la base de tous les glycérolipides membranaires, et un système de signalisation extrêmement versatile. Deux criblages pharmacologiques indépendants réalisés sur des cibles végétales et humaines ont conduit à l'identification d'une nouvelle classe de composés agissant sur des enzymes se liant à l'AP ou au DAG, dans des contextes biologiques qui semblaient à première vue indépendants. D'une part, chez les plantes, les monogalactosyldiacylglycérol synthases (MGDG synthases ou MGD) sont responsables de la production de MGDG, qui est le lipide le plus abondant des membranes photosynthétiques et, de ce fait, est essentiel au métabolisme et au développe-ment. Les MGD utilisent comme substrat le DAG. D'autre part, chez les mammifères, les phospholipases de type D (PLD), qui produisent de l'AP par hydrolyse de glycérolipides, sont impliquées dans des cascades de signalisation contrô-lant un large spectre de fonctions cellulaires, et jouent un rôle lors du développement des cancers. Les deux criblages pharmacologiques indépendants décrits dans cet article avaient pour objectif d'identifier des molécules inhibant, dans un cas, les MGD d'Arabidopsis, une plante modèle et, dans un autre cas, les PLD humaines. Les molécules obtenues sont dans les deux cas des dérivés des pipéridinyl-benzimidazolones, ce qui permet de proposer cette famille de molé-cules comme une nouvelle source d'inspiration dans la recherche de composés actifs sur le métabolisme des glycérolipides ; ces molécules pourraient être utiles dans d'autres contextes biologiques et thérapeutiques. > Les vertus du hasard pour le processus d'innovationNous avons tous en tête des découvertes scientifiques, anecdotiques ou fascinantes, qui furent le fruit du hasard ayant parfois introduit des ruptures scientifiques et technologiques que les approches rationnelles ne pouvaient pas apporter. On parle de découverte accidentelle, concept introduit au XVIII e siècle par Horace Walpole sous le terme anglais « serendipity » [1]. Cette vertu du hasard peut être érigée en méthode lorsqu'on recherche de nouveaux composés actifs au milieu d'un très grand nombre de molécules testées en parallèle, allant de la dizaine à la centaine de milliers par jour pour un criblage robotisé, à des millions de structures moléculaires pour des criblages réalisés virtuellement à l'aide de logiciels [2,24] (➜). On parle d'approches sans a priori, approches qui sont considérées comme stratégiques dans le processus d'innovation. Les progrès de la chimie, de la biologie, de la miniaturisation, des méthodes de détection, de l'imagerie cellulaire, de la robotisation et du traitement des données ont permis de lancer cette aventure et d'explorer l'espace chimique pour y découvrir des composés nouveaux qui seront autant d'outils spécifiques et flexibles pour contrôler des processus biologiques subtils [3]. Parmi ces nouveaux...
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