Recognizing Pitfalls in Virtual Screening: A Critical Review

Abstract

The aim of virtual screening (VS) is to identify bioactive compounds through computational means, by employing knowledge about the protein target (structure-based VS) or known bioactive ligands (ligand-based VS). In VS, a large number of molecules are ranked according to their likelihood to be bioactive compounds, with the aim to enrich the top fraction of the resulting list (which can be tested in bioassays afterward). At its core, VS attempts to improve the odds of identifying bioactive molecules by maximizing the true positive rate, that is, by ranking the truly active molecules as high as possible (and, correspondingly, the truly inactive ones as low as possible). In choosing the right approach, the researcher is faced with many questions: where does the optimal balance between efficiency and accuracy lie when evaluating a particular algorithm; do some methods perform better than others and in what particular situations; and what do retrospective results tell us about the prospective utility of a particular method? Given the multitude of settings, parameters, and data sets the practitioner can choose from, there are many pitfalls that lurk along the way which might render VS less efficient or downright useless. This review attempts to catalogue published and unpublished problems, shortcomings, failures, and technical traps of VS methods with the aim to avoid pitfalls by making the user aware of them in the first place.

Molecular Docking and Structure-Based Drug Design Strategies

“…Rigorous review of the available information regarding the target and known ligands, as well as a careful analysis of the advantages and pitfalls of the selected docking algorithms, are required in delineating the most appropriate strategies [169].…”

Virtual Screening Strategies in Drug Design

“…87,89 Outra limitação encontrada quando se trabalha com modelos farmacofóricos está associada à incerteza em relação a configuração espacial dos grupos farmacofóricos. Configurações específicas demais levam a seleção de compostos com diversidade estrutural muito pobre, e por outro lado, configurações mais gerais levam a um modelo farmacofórico que gera um grande número de resultados falsopositivos.…”

“…Configurações específicas demais levam a seleção de compostos com diversidade estrutural muito pobre, e por outro lado, configurações mais gerais levam a um modelo farmacofórico que gera um grande número de resultados falsopositivos. 89 Um modelo farmacofórico 3D não é transferível para outro modelo 3D obtido para um conjunto diferente de ligantes, ou seja, um mesmo alvo biológico pode possuir diferentes moléculas bioativas que apresentam diferentes conformações e orientações em seu sítio ativo. Assim, o padrão farmacofórico irá depender do grupo de moléculas selecionadas para sua derivação.…”

“…Assim como na triagem convencional, este método de triagem reversa também apresenta limitações relacionadas com as disparidades entre as conformações das estruturas dos inibidores complexados existentes, usadas para gerar o modelo farmacofórico, e a sua real conformação bioativa. 86,89 As aplicações deste método permitem a caracterização de possíveis propriedades farmacológicas inerentes a novos compostos já sintetizados e também a sugestão de um possível espectro de atividade farmacológica para fármacos consagrados e compostos bioativos já conhecidos. A aplicação dessa estratégia permite também a triagem computacional de potenciais sítios de ação capazes de associar os compostos filtrados a efeitos tóxicos e curso metabólico, através do alinhamento desses compostos a um modelo farmacofórico específico para ligantes de proteínas da família do citocromo P450, por exemplo, se alinhando a um novo paradigma estabelecido nas etapas iniciais do processo de desenvolvimento de fármacos, a preocupação com propriedades farmacocinéticas adequadas e níveis toleráveis de toxicidade.…”

Les chimiothèques et le criblage virtuel

“…: perméation membranaire) ou le plus souvent pharmacologiques (liaison à une protéine cible). Cette revue ne s'intéresse pas aux diverses méthodes de criblage virtuel pour lesquelles la littérature est abondante [1][2][3]. Nous nous focaliserons simplement sur une description des chimiothèques qu'il est possible de cribler virtuellement et en analyserons le contenu.…”