Redesign of aminoglycosides for treatment of human genetic diseases caused by premature stop mutations

Nudelman, Igor; Rebibo-Sabbah, Annie; Shallom-Shezifi, D.; Hainrichson, Mariana; Stahl, Ido; Ben-Yosef, Tamar; Baasov, Timor

doi:10.1016/j.bmcl.2006.09.013

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“…[16] The synthetic acyl donor 16 was synthesized as previously described. [17] The pseudo-disaccharides 1, [13] 2, 3 and 4 [15] along with the pseudo-trisaccharides 5-10 [13] and 11-14 [15] were prepared by reported strategies.…”

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

“…Similar low conversion of the native 4,6-disubstituted aminoglycosides kanamycin A and gentamicin C 1A under the same conditions was previously observed. [17] The observed modest activity of BtrH with 6-substituted pseudo-trisaccharides, whether the substitution is a pyranose (kanamycin and gentamicin) or furanose ring (compounds 9-10, and [13][14], suggests that the 6-OH group of the 2-DOS moiety may play an important role for the proper recognition of the aminoglycoside substrate and catalysis by BtrH enzyme. Except for the modifications at 6-OH, all the modifications that have been tested so far, either on the pseudo-disaccharide scaffold (neamine 2) of the native substrate ribostamycin or on ribostamycin itself are well tolerated by BtrH.…”

mentioning

confidence: 95%

“…Recently, we have reported a new series of aminoglycoside derivatives that were designed for better readthrough activity performance. [13] In this study, the pseudo-disaccharide paromamine 1 was selected as a common scaffold, to which either ribose (compounds 5, 7, and 9) or 5-aminoribose (compounds 6, 8, and 10) were attached at the 3', 5, and 6 positions ( Figure 1). One of these structures, compound 8 (also named NB30), showed markedly higher stop codon readthrough activity in cultured mammalian cells [13] and lower toxicity [14] compared to those of gentamicin (the only aminoglycosides tested to date in patients) and paromomycin.…”

mentioning

confidence: 99%

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Combined Chemical‐Enzymatic Assembly of Aminoglycoside Derivatives with N‐1‐AHB Side Chain

et al. 2008

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A series of unprotected pseudo-disaccharides and pseudo-trisaccharides of 2-deoxystreptamine-containing aminoglycosides have been selectively acylated at the N-1 position with the valuable (S)-4-amino-2-hydroxybutanoyl (AHB) pharmacophore by using the recombinant BtrH and BtrG enzymes from butirosin biosynthesis in combination with a synthetic acyl donor. The process was optimized by performing two enzymatic steps in a sequential manner without purification of the intermediate product.

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Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

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confidence: 95%

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Combined Chemical‐Enzymatic Assembly of Aminoglycoside Derivatives with N‐1‐AHB Side Chain

et al. 2008

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“…Fluorescence microscopy analysis revealed an increase in GFP expression from PTC124 treatment. Western-blot analysis displayed full-length harmonin a1 expression in PTC124-treated retinas [45][46][47][48]. Our lab recently treated and analyzed the efficacy of nonsense read-through therapy in the Pax6-deficient mouse model of aniridia (Pax6 Sey?/-).…”

Section: Nonsense Mutation-mediated Ocular Disease Therapymentioning

confidence: 99%

Nonsense suppression therapies in ocular genetic diseases

Wang

Gregory‐Evans

2015

Cell. Mol. Life Sci.

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Premature termination codons (PTCs) are caused by nonsense mutations and this leads to either degradation of the mutant mRNA template by nonsense-mediated decay (NMD) or the production of a non-functional, truncated polypeptide. PTCs contribute significantly to inherited human diseases including ocular disorders. Nonsense suppression therapy allows readthrough of PTCs, thereby rescuing the production of a full-length functional protein. In this review, we highlight the mechanisms that are involved in discriminating normal translation termination from premature termination codons; the current understanding of nonsense-mediated mRNA decay models (NMD); the association and crosstalk between PTC and the underlying dynamic NMD process; and the suppression therapies that have been employed in nonsense-medicated ocular disease models. Defining the mechanistic complexity of PTC and NMD will be important to improve treatments of the numerous genetic disorders caused by PTC mutations.

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“…Plusieurs approches sont actuellement envisagées afin de contrer ces effets secondaires, telles que l'administration d'antioxydants, qui permettent de réduire le niveau de radicaux libres [24], ou de polyanions, comme le poly-L-aspartate, qui semblent réduire les effets toxiques de la gentamicine [25]. [26] et les composés NB54, NB74 et NB84 [27,28]. Des molécules non apparentées aux aminoglycosides peuvent également être efficaces sur la translecture, c'est le cas de la négamycine (Figure 3), un antibiotique dipeptide issu d'une souche de Streptomyces.…”

Section: Les Inducteurs De Translectureunclassified

Thérapie spécifique d’allèle

2012

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> Les nouvelles stratégies thérapeutiques qui ont pour objectif de traiter les patients en fonction de la mutation responsable de la maladie plutôt qu'en fonction de leur pathologie sont en plein dévelop-pement. Les mutations non-sens, qui conduisent à la synthèse d'une protéine tronquée, représentent 10 % des mutations impliquées dans les maladies génétiques humaines. L'utilisation de molécules favorisant l'entrée d'un ARNt au niveau de mutations non-sens lors de la traduction permet de synthétiser une protéine entière. Les antibiotiques de la famille des aminoglycosides (en particulier la gentamicine) sont les plus largement étudiés pour cette stratégie, et ont permis d'obtenir un béné-fice thérapeutique pour certains patients. Nous discutons dans cette revue ces résultats et ceux de plusieurs équipes qui tentent actuellement de découvrir des molécules moins toxiques et/ou pouvant agir sur les mutations réfractaires aux aminoglycosides, afin d'élargir la proportion de patients qui pourront bénéficier du traitement. < mutations non-sens et nécessite donc de déterminer au préalable la nature de la mutation. Le succès de cette stratégie dépend des spécificités physiopathologiques inhérentes à chaque maladie et de paramètres liés à la mutation non-sens mise en jeu : (1) le taux de translecture de la mutation non-sens qui varie, d'une part selon l'inducteur de translecture utilisé et, d'autre part, selon la nature du codon stop et de son contexte nucléotidique ; (2) la stabilité de l'ARNm mutant qui est potentiellement dégradé par la voie NMD ; (3) la nature de l'acide aminé incorporé au niveau du codon stop prématuré qui est déterminante pour la fonctionnalité de la protéine. Pertinence de l'approche thérapeutique en fonction des différentes maladies dues à une mutations non-sensDans les années 1980, les antibiotiques de la famille des aminoglycosides (gentamicine, amikacine, G418, etc.) sont les premières molé-cules pour lesquelles un effet sur la translecture a été mis en évidence sur le ribosome de mammifère [5]. Il faudra ensuite attendre 1996 pour que les aminoglycosides soient utilisés dans le cadre de maladies dues à une mutation non-sens. Une des premières maladies pour laquelle l'effet de cette stratégie a été examiné est la mucoviscidose. C'est une maladie autosomique récessive causée par un dysfonctionnement dans le transport des ions sodium et chlorure résultant de l'inactivation de la protéine transmembranaire CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Dans 10 % des cas, ce dysfonctionnement est dû à une mutation non-sens. L'effet du G418 et de la gentamicine Une mutation non-sens introduit un codon stop (TAA, TAG ou TGA) en phase dans une séquence génique, qui conduit à l'arrêt prématuré de la synthèse protéique. Ce type de mutation a deux conséquences : la production d'une protéine tronquée qui ne parvient plus à assurer sa fonction normale et, éventuellement, la dégradation de l'ARNm par la voie nonsense mediated mRNA decay (NMD) [1,44]. Les mutations non-sens représentent 10 % des...

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Redesign of aminoglycosides for treatment of human genetic diseases caused by premature stop mutations

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