Redox Regulation by Keap1 and Nrf2 Controls Intestinal Stem Cell Proliferation in Drosophila

Abstract

In Drosophila, intestinal stem cells (ISCs) respond to oxidative challenges and inflammation by increasing proliferation rates. This phenotype is part of a regenerative response, but can lead to hyperproliferation and epithelial degeneration in the aging animal. Here we show that Nrf2, a master regulator of the cellular redox state, specifically controls the proliferative activity of ISCs, promoting intestinal homeostasis. We find that Nrf2 is constitutively active in ISCs, and that repression of Nrf2 by its negative regulator Keap1 is required for ISC proliferation. We further show that Nrf2 and Keap1 exert this function in ISCs by regulating the intracellular redox balance. Accordingly, loss of Nrf2 in ISCs causes accumulation of reactive oxygen species and accelerates age-related degeneration of the intestinal epithelium. Our findings establish Keap1 and Nrf2 as a critical redox management system that regulates stem cell function in high-turnover tissues.

Disease tolerance and immunity in host protection against infection

“…The mechanism via which this occurs involves the repression Nrf2 81 , revealing a tight integration of stress and damage responses with subsequent tissue repair and regeneration programs restoring host homeostasis 23,80,82 (Figure 1, 2). How these apparently conflicting activities exerted by cytokines such as TNF or ROS are resolved remains to be understood 23 activation in macrophages 36 and T cells 92 exerts immunoregulatory effects that promote tissue damage control.…”

1,4-Naphthoquinone, a pro-oxidant, ameliorated radiation induced gastro-intestinal injury through perturbation of cellular redox and activation of Nrf2 pathway

“…Activation of Nrf2 has been shown to maintain intestine homeostasis, protect against radiation induced DNA strand breaks in intestine and to regulate the intestinal stem cell proliferation. Activation of Nrf2 results in elevated levels of cytoprotective genes which provide an adaptive response to protect against radiation induced damage (17,46,47). NQ induced the activation of ERK/Nrf2 axis in time and concentration dependent manner in INT 407 cells (Figure 3).…”

L’intestin moyen de drosophile

“…La réponse immunitaire va, dans un premier temps, se mettre en place. Elle se traduit par une rapide production de ROS qui, dans un second temps, stimulent la prolifération des CSI [39][40][41]. Les relations d'épistasie qui lient ces différentes voies de signalisation restent cependant mal connues.…”

“…Cet équilibre serait nécessaire au maintien du réservoir de cellules souches quiescentes dans le tissu. Une faible quantité de ROS dans les CSI aurait un rôle limitant dans la division des CSI, empêchant ainsi toute prolifération excessive [41]. À l'inverse, une augmentation de ces ROS semble être impliquée dans la transition des CSI d'un état de quiescence à un état actif [41].…”

“…Une faible quantité de ROS dans les CSI aurait un rôle limitant dans la division des CSI, empêchant ainsi toute prolifération excessive [41]. À l'inverse, une augmentation de ces ROS semble être impliquée dans la transition des CSI d'un état de quiescence à un état actif [41]. Les mécanismes moléculaires qui permettent de discriminer une CSI quiescente d'une CSI active ne sont cependant pas connus, ni ceux qui sont impliqués dans la transition entre ces deux états.…”