Regulatory and Development Considerations of Chiral Compounds

Abstract

OVERVIEWThe importance of chirality in biological systems has been well recognized for over 50 years, due largely to its observed pervasiveness in nature. Although it may be self-evident that chirality plays a critical role in biological activity, it was not until the 1980s that its importance in drug development was recognized. With the advent of improved assay sensitivity and separation techniques of the day, Ariens et al. correctly identified racemic mixtures as fixed-dose combinations of a eutomer, or desired enantiomer, and distomer, or biologically inactive and/or toxic enantiomer [1]. Since then, the universe of chiral science has been expanding at an astonishing rate, with significant developments in analytical methods, the discovery of new stereoselective catalyzing agents, improved manufacturing and separation process controls, and in vitro characterization as evidenced by a larger pool of patents and intellectual property litigation in this area.Although regulatory policies for chiral drug development were put in place nearly 20 years ago, the timing for when to implement these tests in the development plan has not been well defined. Regulatory and development considerations have grown significantly more complicated and layered since then and appear to have resulted in an ad hoc approach instead of a highly integrated program. The focus of this chapter is to provide a more holistic project development plan based on the combined current regulatory guidance and industry experience for the development of racemic drugs and selective enantiomers.

Solid-state characterization of optically pure (+)Dihydromyricetin extracted from Ampelopsis grossedentata leaves

“…1,2 For examples, L-carnitine and S-levodopa showed desired therapeutic effects, but D-carnitine had high toxicity and R-levodopa associated with granulocytopenia. 3,4 L-propranolol, S-ofloxacin, and R-warfarin showed remarkably higher activities than their opposite enantiomers 5,6,7 and the natural S-folinic acid showed five-fold higher bioavailability than the other enantiomer. 8 For drugs that are marketed as a racemate, developing and launching single enantiomer based products is a strategy that provides an additional commercial opportunity for both innovative and generic companies.…”

Chirale Welten

“…Das bioaktive Wirkungsspektrum des Schlafmittels steht in starken Zusammenhang mit der Stereoselektivität, sodass lange Zeit davon ausgegangen wurde, das reine S-Enantiomer sei verantwortlich für die fruchtschädigende Wirkung des Thalidomids, während die R-Form lediglich die erwünschten Müdigkeitserscheinungen mit sich führe. Auch wenn diese Ergebnisse heutzutage nicht mehr haltbar sind (Meierhofer et al, 2001), nahm die stereoselektive Wirkung von Arzneimitteln in Anschluss an die Contergan-Katastrophe Einzug in das Arzneimittelrecht und jeder Stoff ist vor der Zulassung auf sein enantioselektives Wirkungsspektrum zu untersuchen (Agranat und C aner, 1999;Zeid, 2011). Die darauffolgenden Bestrebungen, einzelne Enantiomere aufzuspalten sowie racemische Verbindungen auf ihre Wirkungsmechanismen zu untersuchen, hatten in der analytischen und synthetischen Stereochemie der 1980er und 1990er Jahre in der Folge einen erheblichen Forschungsboom ausgelöst (Francotte, 2006;Francotte und Lindner, 2006).…”

“…Der Enantiomerenvergleich verschiedener Stoffe bezüglich seines pharmakologischen Wirkungsspektrums machte deutlich, dass auf die Eigenschaft der Chiralität im Molekül Rücksicht genommen werden muss (Gal, 2006, S. 16) (Easson und Stedman, 1933). Dennoch dauerte es bis in die 1980er Jahre, dass die Arzneimittel-Gesetzgebung verschiedener Staaten die Erfassung des enantioselektiven Wirkungsspektrums im Rahmen der Arzneimittelzulassung regulierte und gesetzlich vorschrieb (Zeid, 2011). Insbesondere die Contergan-Katastrophe zeugt von einer massiven Rezeptionslücke in der Pharmakologie, denn weite Kreise der Biomedizin haben die Eigenschaft der Chiralität lange als eine rein chemische betrachtet und deshalb aus der pharmazeutischen Forschung und Entwicklung ausgeschlossen -mit dramatischen Folgen (Ariëns, 1984).…”

“…Einerseits stellt diese Komplexität ein erhebliches Potential für die Optimierung eines Wirkstoffs dar, allerdings wird die Eigenschaft der Chiralität in der Praxis häufig ignoriert oder ausgeklammert um die Handlungsfähigkeit angesichts ausufernder Entscheidungsmöglichkeiten zu bewahren. Obwohl der Einfluss kleinster Unterschiede in der molekularen Struktur auf den Organismus spätestens seit 1933 bekannt ist und diese Aspekte der Stereochemie in der Pharmazie rezipiert wurden (Easson und Stedman, 1933;Zeid, 2011), schreckte die systematische Erforschung chiraler Moleküle die Forschungsabteilungen der Pharmaindustrie lange ab und man verzichtete weitestgehend auf das Experimentieren mit chiralen Raffinessen in der Arzneistoffentwicklung (vgl. Abschnitt 2.3).…”

Scope of partial least‐squares regression applied to the enantiomeric composition determination of ketoprofen from strongly overlapped chromatographic profiles

“…At the same time, the new policy statements issued by the regulatory agencies promoted that new chiral Correspondence: Prof. C. B. Castells, LIDMA (Laboratorio de Investigación y Desarrollo de Métodos Analíticos) y División Química Analítica, Universidad Nacional de La Plata, 47 y 115 (1900) La Plata, Argentina. E-mail: castells@isis.unlp.edu.ar Abbreviations: PARAFAC, parallel factor analysis; PRESS, predicted error sum of squares; RMSEP, root mean square error of prediction; U-PLS, unfolded partial least-squares drugs have to be produced in enantiomerically enriched pure forms [3] and the trends in the agrochemical industries are somewhat similar [4]. All these policies caused a significant change in the way the production plants are managed [5].…”