Relação quantitativa entre a estrutura química e o bloqueio da transmissão neuromuscular para série de brometos de [2-(4-benzamido)etil] benzildimetilamônio >i<para>/i<-substituídos

Abstract

A Professora Drª Antonia Tavares do Amaral pela oportunidade e orientação. Aos Professores Dr. Antônio José Lapa, Drª Caden Souccar e Drª Maria Teresa Landman pela realização dos testes biológicos e paciência na discussão sobre a parte biológica. Aos meus pais pelo incentivo constante, além do apo10 financeiro necessário para a finalização deste trabalho. À Maria do Carmo pelo exaustivo trabalho que possibilitou a determinação dos testes biológicos. Aos amigos do laboratório Alberto (CP), Cristiano, Ênio, Hamilton, Inocência (Nê) e Vicente. pelas discussões científicas e conversas agradáveis e descontraídas. À Colombara pelas conversas, opiniões e pelos churrascos. Aos órgãos de amparo à pesquisa, CNPq, FAPESP, DAAD, DFG, pelo suporte didático e financeiro. LISTA DE ABREVIATURAS E SÍMBOLOS QSAR -relações quantitativas entre a estrutura química e a atividade biológica rr -constante de hidrofobicidade de Hansch-Fujita crP -Constante eletrônica de Hammett na posição para 8 13 c=o-deslocamento químico de ressonância magnética nuclear de carbono 13 do grupo carbonila. 3 -constante ?e _ Sw~in ~Lupton) ~ -constante de Swain e Lupton a*constante eletrônica de taft a -polarizabilidade Xconectividade molar f -constante fragmentar de Rekker log P ap/.4°coeficiente de partição, solvente n-octanol em pH 7,40 log P -coeficiente de partição log P cale -coeficiente de partiçã.o calculado pelo programa CLOG P RMN de 1 H -ressonância magnética nuclear de hidrogênio RMN de 13 C -ressonância magnética nuclear de carbono 13 I.V. -infravennerlho U.V. -ultravioleta P.F. -ponto de fusão P.E. -ponto de ebulição PMpeso molecular n -índice de refração d -densidade prelação entre as fases orgânica e aquosa no sistema bilinear µmédia da atividade biológica com todos os substituintes no modelo de Free-Wilson ai -contribuição do i-ésimo composto na atividade biológica no modelo de Free-Wilson Rv -relação de volume n-octanol/tampão trizma MV -volume molar r -coeficiente de correlação s -desvio padrão F -fator de confiabilidade P/Rv -relação para partição (n-octanol/tampão trizma) CL -limite de confiança para a atividade biológica I.C. -intervalo de confiança para a atividade biológica IC 50 -concentração que inibe 50% do efeito MRt -Refratividade molar na posição 4 do anel aromático ri -Rendimento iii)-OBJETIVOS Este teve como objetivo a preparação. determinação de parâmetros fisicoquímicos/estruturais. lipofílico. eletrônico e relacionados à refratividade molar, respectivamente. para uma série de brometo de 2-((4-X-benzamido)etil] benzildimetilamônio substituídos. A abordagem de Hansch foi aplicada, visando verificar as contribuições relativas dos parâmetros tisico-químicos/estruturais responsáveis pelo bloqueio da transmissão neuromuscular, determinada em preparações nervo frênico-músculo diafragma. A partir dos resultados de QSAR, pretende-se contribuir para o entendimento das interações que ocorrem entre os compostos e receptor nicotínico da acetilcolina muscular e, na medida do

Estudo da relação quantitativa entre a estrutura química e a atividade antimicrobiana de cloretos de N,N[(dimetilamino)etil] benzoatos para e meta substituídos avaliada contra Saccharomyces cerevisiae (BY4741) e Escherichia coli (DH5α)

“…(Barreiro & Fraga, 2005;Bordas et al, 2000;Dearden, 1991b;Giaginis & Tsantili-Kakoulidou, 2008;Hansch & Selassie, 2007). estudos para a determinação de propriedades físico-químicas e estruturais (como lipofilicidade e variação da densidade eletrônica do grupo carbonila) de compostos com atividade biológica, em especial antiarrítmicos e anestésicos locais; (Amaral et al, 1997;Malvezzi, 2003;Siqueira, 2001;Sousa, 1997;Tavares & Amaral, 1997;Tavares, 1987); antitumorais; (Raminelli, 2001) antibacterianos; (Baroni, 1987;Pires, 1998;Pires et al, 2001;Tavares, 1993) anti-HIV; (Ishiki, 1999;Ishiki et al, 2001); tuberculostáticos; (Ishiki, 2005) e antichagásicos; (Malvezzi et al, 2008;Scotti, 2005). Mais recentemente, incluem-se projetos de pesquisa envolvendo o planejamento baseado no conhecimento da estrututura do receptor -denominado em ingles como Structure Based Drug Design; (Malvezzi, 2008 (Amaral et al, 1997;Sousa, 1997 Vale ressaltar que esses compostos foram sintetizados anteriormente no grupo (Amaral et al, 1997;Sousa, 1997 (Amaral et al, 1997;Kubinyi, 1993;Sousa, 1997)…”

Modelos de <i>virtual Screening</i> de inibidores da cruzaína: desenvolvimento e validação experimental

“…[Rishton, 1997] Informações do sistema biológico podem ser obtidas, entre outros: (i) de dados de cristalografia de raios-X ou de ressonância magnética nuclear de proteínas; [Kubinyi, 1998c] (ii) de estudos do metabolismo e síntese de biomoléculas; [Kubinyi, 1995] e (iU) de estudos para a descoberta e validação de alvos moleculares. [Wang, 1997] et a!., 2007] Ü [Siqueira, 2001;Malvezzi, 2000;Tavares & Amaral, 1997;Sousa, 1997;do Amaral et a!., 1997;Tavares, 1987] antitumorais; [Raminelli, 2001] antibacterianos; [Pires, 1998;Tavares, 1993;Baroni, 1987] [Pires et a!., 2001] anti-hiv [Ishiki et a!., 2001;Ishiki, 1999];…”

QSAR/QSAR-3D: estudos de parâmetros estruturais, aspectos metodológicos e aplicação no planejamento de compostos bioativos

“…ET AL ,.1993, AMARAL,. ET AL,.1996, MIGUEL, 1992SOUSA, 1997;AMARAL et aI., 1997;MALVEZZI, et aI., 2001;SIQUEIRA, 2001;MALVEZZI, 2003); de antibacterianos (BARONI, 1987;TAVARES. L.C., 1993) incluindo-se derivados nitrofurânicos 5-substituídos PIRES et aI., 2000;PIRES et aI., 2001); de antitumorais derivados de sais de alqui1amônio de N-alquil ari1cetonas substituídas RAMINELI, 2001) e, mais recentemente de derivados não nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (NNRTI) do vírus HIV-1 (ISHIKI, 1999;ISHIKI et aI., 2001), de derivados pirídínicos-alfa-substituídos inibidores potencias da Ribonucleotideo Reductase da Mycobacterium tuberculosis e de derivados nitrofurânicos como antichagásicos.…”

“…Entre os parâmetros freqüentemente empregados em modelos de QSAR para expressar a lipofilicidade (ou hidrofobicidade) estão o logaritmo do coeficiente de partição n-octanol/água, log P (KUBINYI, 1993;AMARAL et ai., 1991, AMARAL et ai., 1993, AMARAL et ai., 1995AMARAL et ai., 1997;PIRES et ai., 2001;ALVES, 1997;MALVEZZI, 2001;RAMINELLI, 2001;SIQUEIRA, 2001;RANDO, D et ai, 2002;), sendo este determinado experimentalmente ou obtido por cálculo e, a constante hidrofóbica relativa aos substituíntes 1t de Hansch-Fujita, retirada da literatura (KUBINYI, 1993) ou obtida, para o sistema específico, a partir dos valores experimentais de 10gP (ALVES, 1997;SIQUEIRA, 2001;RAMINELLI, 2001;AMARAL, ET AL, 1997).°c oeficiente de partição n-octanol/água (P) de um composto é definido como sendo a relação entre as concentrações do referido composto, C, nestas duas fases, em condições de equilíbrio podendo ser expresso pela equação 11.1.1-1: SCHERRER, 2001).…”