Relapse of Graves' Disease After Successful Outcome of Antithyroid Drug Therapy: Results of a Prospective Randomized Study on the Use of Levothyroxine

Abstract

Antithyroid drugs are effective in restoring euthyroidism in Graves' disease, but many patients experience relapse after withdrawal. Prevention of recurrence would therefore be a desirable goal. In a prospective study, patients with successful outcome of 12 to 15 months antithyroid drug therapy were stratified for risk factors and randomly assigned to receive levothyroxine in a variable thyrotropin (TSH)-suppressive dose for 2 years or no treatment. The levothyroxine group was randomized to continue or discontinue levothyroxine after 1 year. End points included relapse of overt hyperthyroidism. Of 346 patients with Graves' disease enrolled 225 were euthyroid 4 weeks after antithyroid drug withdrawal and were randomly assigned to receive levothyroxine (114 patients) or no treatment (controls, 111 patients). Of those not randomized, 39 patients showed early relapse within 4 weeks, 61 endogenous TSH suppression, 7 TSH elevation, and 14 had to be excluded. Dropout rate during the study were 13.3%. Kaplan-Meier analyses showed relapse rates to be similar in the levothyroxine group (20% after 1 year, 32% after 2 years) and the randomized controls (18%, 24%), whereas relapses were significantly more frequent in the follow-up group of patients with endogenously suppressed TSH (33%, 49%). Levothyroxine therapy did not influence TSH-receptor antibody, nor did it reduce goiter size. The best prognostic marker available was basal TSH determined 4 weeks after withdrawal of antithyroid drugs (posttreatment TSH). The study demonstrates that levothyroxine does not prevent relapse of hyperthyroidism after successful restoration of euthyroid function by antithyroid drugs and characterizes posttreatment TSH as a main prognostic marker.

A systematic review of drug therapy for Graves’ hyperthyroidism

“…5) Three studies (25 -29) gave anti-thyroid drugs for 12 -18 months and then randomised into groups receiving either T4 or no treatment. One study (25,26) randomised the T4 group further at the end of the first year into groups either stopping or continuing T4 (only the results of the initial randomisation with results at the end of the first year were considered in the analysis). One study (13) had a factorial randomisation such that following a period of anti-thyroid drugs (Block-Replace compared with Titration) one group continued T4 for 1 year and the second group had no therapy after anti-thyroid medications.…”

Medikamentöse Behandlung der Immunhyperthyreose (Typ Morbus Basedow)

“…Zu einer auf den Einzelfall abgestimmten Gestaltung der antithyreoidalen Therapie konnte eine kontrollierte,multizentrische, randomisierte, von Essen ausgehende Studie der Sektion Schilddrüse der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie beitragen [13]. In die prospektive Studie (1996-1999) mit 23 Zentren aus Deutschland,Ungarn und Österreich wurden 346 Patienten nach abgeschlossener 12-bis15-monatiger antithyreoidaler Behandlung (Mono-oder Kombinationstherapie) eingeschlossen.Hauptfragestellung war,ob durch die alleinige Weiterbehandlung mit Levothyroxin nach medikamentösem Auslassversuch bei belegter Euthyreose ein Hyperthyreoserezidiv verhütet werden kann.…”

“…Levothyroxin wird beim M. Basedow unter 2 Gesichtspunkten eingesetzt: In den darauffolgenden Jahren wurden zahlreiche Folgestudien aus Ländern mit vergleichsweise geringer Jodversorgung angeschlossen, die die Ergebnisse der Hashizume-Studie nicht bestätigen konnten [8,12,13,17,20,21,23,25,27]. Eine hochrangig publizierte Studie von Mc Iver et al entbehrte allerdings einer ausreichenden statistischen Power,um die Wirksamkeit von Levothyroxin statistisch tatsächlich widerlegen zu können [17].In diese Studie wurden initial 111 unbehandelte Patienten eingeschlossen, die mit einer täglichen Dosis von 40 mg Carbimazol behandelt wurden.…”

“…1; [13]). Dieses Konzept berücksichtigt, dass eine Gabe von Levothyroxin bei den Patienten,die zu diesem Zeitpunkt eine Persistenz der Hyperthyreose erlitten (12%), nicht sinnvoll ist.…”

“…"Follow-upGruppe" weiterhin beobachtet und neigten-wie sich im Verlauf zeigte-viel häu-figer zu Rezidiven als die Gruppen mit normalem TSH (⊡ Abb. 2) [7,8,10,13,15,20,22,26,27,28]). …”