Relation between phenylalanine hydroxylase genotypes and phenotypic parameters of diagnosis and treatment of hyperphenylalaninaemic disorders

Lichter‐Konecki, Uta; Rupp, André; Konecki, David; Trefz, F. K.; Schmidt, H; Burgard, Peter

doi:10.1007/bf00711831

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“…Esto puede ser útil para el tratamiento clínico actual. Por ejemplo, en la FCU clásica (grave) puede ser difícil evitar fluctuaciones notables en los valores de la phe y una elevación por encima del lí-mite terapéutico superior, por ejemplo, durante una enfermedad intercurrente [24] . En contraste, es más probable que fluctuaciones similares en formas leves de FCU sean causadas por una adhesión insuficiente a la dieta, lo cual puede constituir una indicación para reevaluar motivos posibles de un cumplimiento deficiente de las recomendaciones terapéuticas.…”

Section: Análisis De Mutaciones De Fcu En La Práctica Clínicaunclassified

Base molecular de la fenilcetonuria: Del genotipo al tratamiento clínico

Zschocke¹

2010

Ann Nestlé [Esp]

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En la era de la detección sistemática neonatal y el tratamiento presintomático de individuos con fenilcetonuria, la definición de la enfermedad ha variado desde una serie de síntomas clínicos observados en pacientes no tratados, hasta una predisposición hereditaria necesitada de una intervención alimentaria para evitar el daño cerebral y el deterioro intelectual. En consecuencia, el análisis de correlaciones entre genotipo y fenotipo debe dirigirse a la necesidad y las modalidades del tratamiento preventivo. En la fenilcetonuria, el análisis de mutaciones no es una condición indispensable para el diagnóstico y el tratamiento correctos, incluyendo el tratamiento con el cofactor tetrahidrobiopterina (BH₄). Sin embargo, el impacto funcional de las mutaciones individuales ha sido investigado extensamente durante los últimos años y se dispone de correlaciones bien estudiadas entre el genotipo y varios aspectos fenotípicos. El conocimiento y la comprensión del genotipo en una fase muy temprana permiten a menudo establecer un pronóstico de la gravedad de la deficiencia de la fenilalanina hidroxilasa y proporcionar un cuadro más evidente de las características patológicas en el paciente individual. Esto puede ayudar en el tratamiento clínico. La identificación del estado de homocigosis o de heterocigosis compuesta para mutaciones nulas, indica que el paciente en cuestión no se beneficiará del tratamiento con BH₄, mientras que la identificación de una mutación bien conocida, sensible a BH₄, en un paciente que se había clasificado como no reactivo en una prueba de BH₄, sería una indicación para reevaluar la clasificación y, en caso necesario, repetir la prueba. Deben adoptarse cuidados para reconocer errores potenciales en los resultados de los estudios moleculares y para interpretarlos en relación con los datos clínicos y bioquímicos del individuo.

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Section: Análisis De Mutaciones De Fcu En La Práctica Clínicaunclassified

Base molecular de la fenilcetonuria: Del genotipo al tratamiento clínico

Zschocke¹

2010

Ann Nestlé [Esp]

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“…Cela peut s'avérer utile pour la prise en charge clinique. Par exemple, au cours d'une PCU classique (sévère) il est parfois difficile d'empêcher une grande fluctuation des taux de Phe, et le dépassement de la limite supérieure thérapeutique, notamment lors d'une maladie intercurrente [24] . En revanche, 1 De manière intéressante, le débat sur le meilleur moment pour débuter un traitement a récemment été relancé par la disponibilité du traitement à la BH 4 de telles fluctuations observées lors d'une PCU légère sont plutôt dues à une mauvaise observance du régime et peuvent donner lieu à l'examen des raisons de cette faible compliance avec le traitement recommandé.…”

Section: Analyse Des Mutations De La Pcu En Pratique Cliniqueunclassified

Mécanisme moléculaire de la phénylcétonurie: Du génotype à la prise en charge clinique

Zschocke¹

2010

Ann Nestlé [Fr]

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À l’heure du dépistage néonatal et du traitement pré-symptomatique des individus atteints de phénylcétonurie, cette maladie n’est plus caractérisée par un ensemble de symptômes observés chez des patients non traités: c’est à présent une prédisposition héréditaire qui nécessite un régime pour éviter des dommages cérébraux et des déficiences intellectuelles. L’analyse des relations entre génotype et phénotype doit donc permettre de définir la nature et les modalités d’un traitement préventif. En cas de phénylcétonurie, la détection des mutations n’est pas obligatoire pour réaliser un diagnostic correct et envisager un traitement, tel que l’administration de tétrahydrobioptérine (BH₄). Cependant, l’impact fonctionnel des mutations individuelles a été largement analysé ces dernières années et il existe des corrélations bien définies entre le génotype et différents phénotypes. Connaître et comprendre le génotype très précocement permet souvent de prédire la sévérité du déficit en phénylalanine hydroxylase et d’envisager les caractéristiques de la maladie pour un individu. Cela peut également aider à la prise en charge clinique. L‘identification de l‘homozygotie ou de l‘hétérozygotie composite pour des mutations nulles indique que ce patient ne tirera aucun bénéfice d’un traitement par la BH₄. En revanche, l’identification d’une mutation BH₄-sensible chez un patient classé comme non répondant à la BH₄ devrait conduire à reconsidérer la classification du patient et à refaire un essai de traitement avec la BH₄. Des précautions doivent être prises pour détecter les éventuelles erreurs dans les résultats des études moléculaires et pour analyser ces erreurs à la lumière des données cliniques et biochimiques de l’individu.

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“…Recently, Lichter-Konecki et al [20] have observed that genotype is related to the degree of fluctuation in Phe levels as reflected by the SD of Phe concentrations measured during the first 9 years of life and the standard error of the estimate (SEE) for the regression line of Phe concentrations versus years for each individual. Although the mean serum Phe level was identical in patients carrying mutations causing classical PKU, compared with patients carrying mutations causing mild PKU, mean IQ was significantly higher in patients with a genotype associated with mild PKU.…”

Section: Mutations and Cognitive Developmentmentioning

confidence: 99%

“…A significant correlation was found between genotype (classical versus mild), fluctuations in individual Phe values (SEE) and IQ. The data of Lichter-Konecki et al [20] revealed that mean Phe levels over 9 years as a measure of the quality of dietary management was independent of the genotype. Since there is a correlation between parameters measuring fluctuations in individual Phe values and the IQ of the patient, an indirect influence of genotype and cognitive development is possible.…”

Section: Mutations and Cognitive Developmentmentioning

confidence: 99%

The influence of mutations on enzyme activity and phenylalanine tolerance in phenylalanine hydroxylase deficiency

Güttler

Guldberg

1996

Eur J Pediatr

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The phenylalanine hydroxylase (PAH) deficiency trait is heterogeneous with a continuum of metabolic phenotypes ranging from classical phenylketonuria (PKU) to mild hyperphenylalaninaemia (MHP). More than 200 mutations in the PAH gene are associated with PAH deficiency. From theoretical considerations or in vitro expression studies each mutation has a particular influence on enzyme activity, which explains the variation in dietary tolerance for phenylalanine (Phe). This paper gives a summary of the effect of each type of mutation on PAH activity and illustrates how the combination of mutations (the genotype) is associated with the Phe tolerance (the metabolic phenotype). Mutations within a population generally include a few prevalent mutations and a high number of rare mutations. The particular distribution of mutations implies that many PAH-deficient patients carry the same mutation combination, enabling the establishment of genotype-phenotype correlations by comparing clinical parameters in patients with identical genotypes. Because certain mutations always cause MHP irrespective of the mutation on the second allele, mutation typing of hyperphenylalaninaemic neonates will differentiate between PKU and MHP. In addition, genotyping will provide a tool for precise diagnosis of the metabolic phenotype of the neonate with PKU and thereby permit earlier implementation of dietary therapy better tailored to each individual patient.

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Relation between phenylalanine hydroxylase genotypes and phenotypic parameters of diagnosis and treatment of hyperphenylalaninaemic disorders

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Base molecular de la fenilcetonuria: Del genotipo al tratamiento clínico

Base molecular de la fenilcetonuria: Del genotipo al tratamiento clínico

Mécanisme moléculaire de la phénylcétonurie: Du génotype à la prise en charge clinique

The influence of mutations on enzyme activity and phenylalanine tolerance in phenylalanine hydroxylase deficiency

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