Relationship between plasma concentrations of morphine and its metabolites and pain in cancer patients

Sakurada, Tomoya; Takada, Shiro; Eguchi, Hisae; Izumi, Keishiro; Satoh, Nobunori; Ueda, Shiro

doi:10.1007/s11096-010-9430-9

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“…Therapeutische Plasma-/Serumkonzentrationen von Morphin und M6G wurden aus 28 Berichten zusammengefasst (siehe Abbildung 4). In einigen Berichten wurde die Korrelation zwischen Konzentrationen und Wirkungen während der Morphintherapie untersucht, wobei gelegentlich festgestellt wurde, dass höhere Konzentrationen von Morphin und Glucuroniden tatsächlich mit ausgeprägteren Wirkungen korreliert waren(176,186,188,193,197). Auf einer ähnlichen Argumentationslinie hatten Patienten, die gut auf Morphin ansprachen, definiert durch niedrigere Schmerzwerte, tendenziell höhere Plasmakonzentrationen als Patienten, die nicht darauf ansprachen(187).…”

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Die Relevanz von post mortem bestimmten Morphinkonzentrationen für die Bestimmung eines möglichen kausalen Zusammenhangs zwischen einer Morphingabe und dem Tod des Patienten

Noufal

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Die vorliegende Arbeit stellt eine auf datenwissenschaftlichen Methoden beruhende Analyse des aktuellen Wissens über mögliche kausale Zusammenhänge zwischen therapeutischen Morphinapplikationen mit Todesfällen dar, welche auf computergestützter Extraktion von Information aus frei verfügbaren Wissensdatenbanken und der Analyse der darin enthaltenen numerischen Information besteht. Die Relevanz der vorliegenden Analyse ergibt sich aus dem weltweit breiten Einsatz von Morphin zur Behandlung starker Schmerzen und der immer wieder vorkommenden Todesfälle während einer Morphintherapie, die regelmäßig zu Gerichtsverfahren mit den verschreibenden Ärzten als Angeklagte führen. Morphin ist ein Opioid und zählt zu den starken Analgetika der WHO Stufe III. Bei der Applikation von Morphin kann es neben der gewünschten Analgesie auch zur Abflachung der Ventilation bis hin zum fatalen Atemstillstand kommen. In der Literatur wird die Inzidenz von Morphin-assoziierten Todesfällen mit 0,3 bis 4% angegeben. So kommt es in einigen Fällen auch zu strafrechtlichen Ermittlungen und Gerichtsverfahren mit dem Verdacht der vorsätzlichen Tötung oder sogar des Mordes. Die Frage, ob eine Morphinapplikation Ursache für den Tod eines Patienten war, ist nicht einfach zu beantworten, was mit einigen Besonderheiten von Opioid-Analgetika im Allgemeinen und von Morphin im Besonderen zusammenhängt. Für Morphin existieren z.B. keine genau definierten maximalen Dosen. Es wurden bisher lediglich Empfehlungen ausgesprochen, abhängig auch davon, ob ein Patient noch „opioid-naiv“ ist oder bereits Opioide einnimmt und damit ein Gewöhnungseffekt eingetreten ist, welcher neben der Analgesie die Gefahr des Atemstillstandes verringert. Grundsätzlich gilt immer, die Dosis so gering wie möglich und so hoch wie nötig zu halten. Die Dosis wird an die Schmerzintensität adaptiert, wobei nach keine maximal erlaubte Dosis existiert. Besonders bei terminal kranken Patienten ist die Kausalität zwischen therapeutischer Morphinapplikation und dem Tode oft fraglich, und es werden regelmäßig Gutachten eingeholt, die meistens von Rechtsmedizinern, Anästhesisten und klinischen Pharmakologen erstellt werden. In diesen Gutachten müssen viele Faktoren, die die Wirkungen von Morphin bis hin zum letalen Ausgang beeinflussen können, diskutiert wurden, und die daher Hauptinhalt der vorliegenden Arbeit sind. Dazu gehören die verabreichten Morphindosen und die Konzentrationen von Morphin und seiner Metabolite im Blut, aber auch Charakteristika des Patienten, wie Alter, Vorerkrankungen wie z.B. Leber- oder Niereninsuffizienz, Komedikationen, oder pharmakogenetische Faktoren. Darüber hinaus spielt für die zeitliche Zuordnung einer Morphingabe mit dem Tode die verzögerte Verteilung Morphins an seinen Wirkort (das zentrale Nervensystem) eine wichtige Rolle. Eine weitere Schwierigkeit, die sich bei Morphin-assoziierten Toden darstellt, ist die oft zur Debatte stehende verabreichte Morphindosis, die nachträglich aus den gemessenen Konzentrationen im Blut des Verstorbenen rekonstruiert werden soll, was oft nicht sicher möglich ist. Die postmortal gemessenen Konzentrationen von Morphin unterliegen relevanten Veränderungen aufgrund postmortaler Flüssigkeitsumverteilung oder des Zerfalls von Morphin, aber auch als Folge von Veränderungen während der Lagerung der Proben. In unserer Analyse und Auswertung der vorhandenen Literatur zu diesen Themen kamen wir zu dem Ergebnis, dass es gegenwärtig praktisch sehr schwer ist, eine Morphindosis oder -konzentration sicher mit dem Tod eines Patienten in Verbindung zu bringen. Somit bleibt jeder Todesfall individuell und kontext-abhängig und erfordert die Berücksichtigung weiterer Aspekte bei der der strafrechtlichen Aufarbeitung. Zudem kamen wir zu dem Entschluss, dass angesichts dieser bereits seit langen bekannten Problemen mit Morphin und aber auch anderen Opioiden (siehe “opioid crisis” in den USA), die Entwicklung von sichereren stark wirksamen Analgetika als Ersatz für Opioide dringlich ist.

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Die Relevanz von post mortem bestimmten Morphinkonzentrationen für die Bestimmung eines möglichen kausalen Zusammenhangs zwischen einer Morphingabe und dem Tod des Patienten

Noufal

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Nicotine–morphine interactions at α4β2, α7 and α3⁎ nicotinic acetylcholine receptors

Talka

Salminen

Whiteaker

et al. 2013

European Journal of Pharmacology

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Pharmacological data science perspective on fatal incidents of morphine treatment

Noufal

Kringel

Toennes

et al. 2023

Pharmacology & Therapeutics

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Relationship between plasma concentrations of morphine and its metabolites and pain in cancer patients

Abstract: These results indicated that the level of morphine-3-glucuronide is related to the patient's perception of morphine effect, and the plasma concentration of morphine-3-glucuronide and the ratio of morphine-3-glucuronide/morphine indicated potency to assess clinical effect.

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Die Relevanz von post mortem bestimmten Morphinkonzentrationen für die Bestimmung eines möglichen kausalen Zusammenhangs zwischen einer Morphingabe und dem Tod des Patienten

Die Relevanz von post mortem bestimmten Morphinkonzentrationen für die Bestimmung eines möglichen kausalen Zusammenhangs zwischen einer Morphingabe und dem Tod des Patienten

Nicotine–morphine interactions at α4β2, α7 and α3⁎ nicotinic acetylcholine receptors

Pharmacological data science perspective on fatal incidents of morphine treatment

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