Remote C−H functionalization using radical translocating arylating groups

Abstract

Site selective chemical functionalization at unactivated C(sp3)−H bonds is highly challenging and recent successful studies mostly focus on the use of transition metal catalysis in combination with directing groups. Radical chemistry offers a complementary approach with the Barton and the Hofmann-Löffler-Freytag reactions being landmark contributions in the area of remote C−H functionalization at unactivated aliphatic sites. Herein we introduce the concept of radical translocation arylation at unactivated secondary and tertiary C(sp3)−H bonds in various alcohols. The straightforward two-step sequence comprises an ionic alcohol sulfonylation with especially designed ortho-iodoaryl sulfonyl chlorides followed by a radical cascade reaction including aryl radical generation, remote radical translocation, aryl migration, reduction, and SO2 extrusion to give the corresponding γ-arylated alcohols. Moderate to good yields are obtained, remote C−H arylation occurs with excellent regioselectivity and for secondary C(sp3)−H bonds good to excellent stereoselectivity is achieved.

C–H functionalization reactions enabled by hydrogen atom transfer to carbon-centered radicals

“…In the same year, Studer group reported translocation of aryl radicals from sulfonyl group to alkyl C-H sites (Scheme 40). 86 In this protocol, they have used thermal conditions and AIBN for radical initiation, which abstracts weak hydrogen of tris(trimethylsillyl)silane to generate super silyl radical, which abstracts iodine atom from the substrate 164 to generate aryl radical A, which undergoes 1,7-HAT at unactivated C(sp 3 )-H sites of alcohols to produce B. The translocated nucleophilic radical undergoes radical Smiles-type rearrangement to afford remote arylated products 165a-c.…”

Copper-catalyzed remote C(sp3)–H azidation and oxidative trifluoromethylation of benzohydrazides

“…The development of these easily available and stable amidyl radical precursors in conjunction with the recent advent of metal and visible-light photoredox catalysts allowed the execution of the HLF reaction under much milder conditions, therefore providing opportunities to expand the repertoire of the remote C( sp 3 )–H functionalization process. Indeed, besides the cyclization to N -heterocycles 9–11,26–32 , halogenation 22,23,33–36 and C–S bond formation 21 that are inherent to the classic radical chain mechanism of the HLF reaction, C–C bond formation via radical addition 16–18,37–39 , azidation/cyanation 19,20,22 , acetoxylation 40 , thiolation/alkynylation 20,22 , and arylation 24,25 have been developed very recently.…”

Radikalische Funktionalisierung von α‐C(sp3)‐H‐Bindungen in Amiden durch Translokations‐induzierende arylierende Gruppen

“…Im Zuge dessen entwickelte unsere Gruppe eine Methode zur dirigierten radikalischen C(sp 3 )‐H‐Arylierung von Alkoholen unter Verwendung von 2‐Iodarylsulfonylchloriden als Translokations‐induzierende arylierende Gruppen (RTA‐Gruppen, Schema 1 a). [9] Die Erzeugung eines Arylradikals in den entsprechenden Sulfonaten, gefolgt von einem selektiven 1,7‐HAT‐Prozess, 1,5‐Arylmigration und Desulfonylierung, liefert γ‐arylierte Alkohole in mäßigen bis guten Ausbeuten. Amide mit quartären Kohlenstoffzentren in α‐Position sind pharmazeutisch interessant, da sie biologische Aktivität, z.…”

“… C‐Arylierung über radikalische und ionische Chemie. a) Dirigierte radikalische C‐H‐Arylierung nicht aktivierter C(sp 3 )‐H‐Bindungen mittels RTA‐Gruppen [9] . b) Radikalische α‐Arylierung von vorfunktionalisierten Amiden [11a–c, 12] .…”

“…Die auf diesem Weg gebildeten Sulfonamide können in einer Radikalkaskade, bestehend aus der Erzeugung eines Arylradikals, selektivem 1,6‐HAT, gefolgt von 1,4‐Arylmigration und reduktiver Desulfonylierung, zu α‐arylierten Amiden umgesetzt werden. Über diese Kaskade werden primäre, sekundäre und auch tertiäre C(sp 3 )‐H‐Bindungen, welche in der ÜM‐vermittelten C(sp 3 )‐H‐Arylierung [8a, 9] eine große Herausforderung darstellen, effizient funktionalisiert. Im Gegensatz zu den zuvor veröffentlichten radikalbasierten Ansätzen, bei denen vorfunktionalisierte Amide als Substrate verwendet wurden (siehe Schema 1 b), [11a–c, 12] basiert die von uns eingeführte Methode auf nicht vorfunktionalisierten Amiden.…”