Repurposing chlorpromazine for anti-leukaemic therapy by nanoparticle encapsulation

Gundersen, Edvin Tang; Førde, Jan-Lukas; Tislevoll, Benedicte Sjo; Leitch, Calum; Barratt, Gillian; Gjertsen, Bjørn Tore; Herfindal, Lars

doi:10.1016/j.ijpharm.2021.121296

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“… 18 , 19 As PLGA nanoparticles possess both hydrophilicity and hydrophobicity, they have the potential to form a water/oil/water (W/O/W) core–shell structure by the compatibility principle. 20 , 21 Additionally, PLGA nanoparticles possess free carboxyl end‐groups and can be modified as multifunctional nanoparticles, by connecting other bioactivation agents through covalent bonds. 22 Based on the delivered ability of PLGA, there are three main modification strategies for cancer therapy, namely encapsulation, coating, and covalent modification.…”

Section: Backbones and Structures Of Multifunctional Nanoparticlesmentioning

confidence: 99%

“…Due to its biodegradability and biocompatibility, several drugs based on PLGA have been approved by the United States Food and Drug Administration (US FDA) for clinical cancer application, such as Lupron Depot ® , Sandostatin Lar ® , and Trelstar ® 18,19 . As PLGA nanoparticles possess both hydrophilicity and hydrophobicity, they have the potential to form a water/oil/water (W/O/W) core–shell structure by the compatibility principle 20,21 . Additionally, PLGA nanoparticles possess free carboxyl end‐groups and can be modified as multifunctional nanoparticles, by connecting other bioactivation agents through covalent bonds 22 .…”

Section: Backbones and Structures Of Multifunctional Nanoparticlesmentioning

confidence: 99%

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Multifunctional nanoparticle for cancer therapy

Wang

Zhang

Duan

et al. 2023

MedComm

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Cancer is a complex disease associated with a combination of abnormal physiological process and exhibiting dysfunctions in multiple systems. To provide effective treatment and diagnosis for cancer, current treatment strategies simultaneously focus on various tumor targets. Based on the rapid development of nanotechnology, nanocarriers have been shown to exhibit excellent potential for cancer therapy. Compared with nanoparticles with single functions, multifunctional nanoparticles are believed to be more aggressive and potent in the context of tumor targeting. However, the development of multifunctional nanoparticles is not simply an upgraded version of the original function, but involves a sophisticated system with a proper backbone, optimized modification sites, simple preparation method, and efficient function integration. Despite this, many well‐designed multifunctional nanoparticles with promising therapeutic potential have emerged recently. Here, to give a detailed understanding and analyzation of the currently developed multifunctional nanoparticles, their platform structures with organic or inorganic backbones were systemically generalized. We emphasized on the functionalization and modification strategies, which provide additional functions to the nanoparticle. We also discussed the application combination strategies that were involved in the development of nanoformulations with functional crosstalk. This review thus provides an overview of the construction strategies and application advances of multifunctional nanoparticles.

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Section: Backbones and Structures Of Multifunctional Nanoparticlesmentioning

confidence: 99%

Section: Backbones and Structures Of Multifunctional Nanoparticlesmentioning

confidence: 99%

Multifunctional nanoparticle for cancer therapy

Wang

Zhang

Duan

et al. 2023

MedComm

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“…Nanoencapsulation of antipsychotics seems to improve their suitability in the cancer treatment. Further modifications of nanoparticles with surface ligands can increase drug delivery to tumour cells relative to other cell types, increase target specificity and enhance their usefulness in consolidation therapy 68 …”

Section: Antipsychotics Induced Apoptosis As a Cancer ‘Therapy’mentioning

confidence: 99%

“…Further modifications of nanoparticles with surface ligands can increase drug delivery to tumour cells relative to other cell types, increase target specificity and enhance their usefulness in consolidation therapy. 68 Studies using cancerous cell lines have confirmed that especially phenothiazines (class of typical antipsychotic drugs) may exert a cytotoxic potential. When compared the effect of the first (CPZ and PIM)…”

Section: Antipsychotics Induced Apoptosis As a Cancer ' Therapy'mentioning

confidence: 99%

Possible involvement of apoptosis in the antipsychotics side effects: A mini‐review

Osacka

Kiss

Pirník

2022

Clin Exp Pharma Physio

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Antipsychotics are used in the treatment of schizophrenia and other psychiatric disorders. Generally, they are divided into typical and atypical ones, according to the fact that atypical antipsychotics induce fewer side effects and are more effective in terms of social and cognitive improvements. Their pharmacological effects are mediated via broad range of receptors that consequently influence different cellular signalling pathways. Antipsychotics produce undesirable side effects that range from relatively minor to life threatening. In vitro and in vivo studies have pointed to neurotoxic effect exerted by some antipsychotics and have shown that apoptosis might play role in some side effects induced by antipsychotics, including tardive dyskinesia, weight gain, agranulocytosis, osteoporosis, myocarditis, etc. Although cumulative data have suggested safety of atypical antipsychotics use during pregnancy, some of them have been shown to induce apoptotic neurodegenerative and structural changes in fetal brains with long‐lasting impact on cognitive impairment of offspring. Typical antipsychotics seem to be more cytotoxic than atypical ones. Recently, epidemiological studies have shown lower incidence of cancer in schizophrenic patients that suggest the ability of antipsychotics to suppress risk of cancer development. Some antipsychotics have been reported to inhibit cancer cell proliferation and induce their apoptosis. Therefore, antipsychotics apoptotic effect may be used as a tool in the treatment of some types of cancer, especially in combinatorial therapies. In this mini‐review, we focused on pro‐ and antiapoptotic or ‘Dr. Jekyll and Mr. Hyde’ effects of antipsychotics, which can be involved in their side effects, as well as their promising therapeutic indications.

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“…Además, estudios recientes identificaron a clorpromazina como candidato para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda y muestran que la administración in vitro e in vivo de clorpromazina presenta propiedades anti-leucémicas en ratones y larvas de pez cebra (Gundersen et al, 2022;Rai et al, 2020). En este sentido, descubrir nuevos blancos celulares de clorpromazina, como los receptores tipo-D1R, es importante para comprender los mecanismos de acción de su efecto terapéutico y de sus efectos adversos, así como también para el reposicionamiento de esta droga actualmente disponible comercialmente.…”

Section: Relevancia Clínica De Estudiar Ligandos De Los Receptores Ti...unclassified

Estudio de los efectos de la actividad constitutiva del receptor de dopamina tipo 1 (D1R) sobre los canales de calcio operados por voltaje (CaV) y su rol en neuronas de la corteza prefrontal

McCarthy¹

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Las neuronas de la corteza prefrontal (CPF) tienen una abundante inervación dopaminérgica y expresan altos niveles de receptores para dopamina. Numerosas evidencias sostienen que desbalances tanto en la sensibilidad a dopamina como en el nivel de expresión del receptor de dopamina tipo 1 (D1R) en la CPF contribuyen a la fisiopatología de enfermedades psiquiátricas como esquizofrenia y al deterioro cognitivo asociado al envejecimiento. Por otro lado, mediante ensayos in vitro reportó que D1R posee actividad constitutiva, es decir, que adquiere una conformación activa en ausencia de agonista. Una estrategia para estudiar la actividad constitutiva de los receptores acoplados a proteína G (GPCRs) es la aplicación de agonistas inversos, ligandos que reducen su señalización en ausencia de agonista. En particular para el D1R no se conocen aún agonistas inversos endógenos, pero se descubrió mediante ensayos in vitro que distintos fármacos antipsicóticos, originalmente descriptos como antagonistas del receptor D2R, funcionan como agonistas inversos de los receptores tipo-D1R (D1R y D5R). Los canales de calcio operados por voltaje (CaV) son proteínas que controlan el ingreso de calcio extracelular y son críticas para muchas funciones neuronales, por lo que se encuentran estrictamente reguladas. En general, se observó que muchos CaV son particularmente sensibles tanto a la actividad evocada por agonista como a la constitutiva de los GPCRs. En este sentido, se reportó que D1R interacciona físicamente con el subtipo CaV2.2, favoreciendo su tráfico hacia la membrana postsináptica de neuronas piramidales presentes en la capa 5/6 de la CPF medial (CPFm). En este trabajo de tesis estudiamos el efecto de la actividad constitutiva de los receptores tipo-D1R en las conductancias CaV nativas y su impacto funcional en neuronas piramidales de la CPFm de ratón. Utilizamos clorpromazina, un antipsicótico y agonista inverso de los receptores tipo-D1R, administrada in vitro e in vivo para modular la actividad constitutiva de estos receptores. Acompañamos los experimentos en neuronas ex vivo de la CPFm con ensayos en un sistema de expresión heteróloga para evaluar la sensibilidad de cada subtipo de CaV a la actividad basal de D1R, el receptor tipo-D1R más abundante en la CPFm. En el primer capítulo de resultados, mostramos que clorpromazina reduce las corrientes CaV evocadas a altos voltajes (HVA) en neuronas piramidales de la CPFm, mediante dos mecanismos diferentes: uno que involucra a la actividad basal de los tipo-D1R y reduce las corrientes CaV2.2, y otro que inhibe las corrientes CaV1 en forma independiente de la actividad constitutiva de los tipo-D1R. En el segundo capítulo de resultados, mostramos que la coexpresión de D1R tiene un efecto dual sobre las corrientes CaV2.2 recombinantes. Por un lado, la actividad constitutiva de D1R aumenta la amplitud de las corrientes CaV2.2 como consecuencia de una mayor densidad de canales funcionales en la membrana plasmática, y este efecto dependería tanto de la interacción física entre el loop 2 de D1R y la región C-terminal de CaV2.2, así como de la presencia de la proteína Gs activa en forma crónica. Por otro lado, demostramos que el efecto inhibitorio sobre los CaV2.2 en células que expresan elevadas concentraciones de D1R no se debe a su actividad constitutiva y planteamos la posibilidad de que esté relacionado a la formación de dímeros entre receptores D1R. Finalmente, en el tercer capítulo de resultados mostramos que la actividad evocada por agonista y la actividad constitutiva de D1R presentan efectos opuestos sobre las corrientes CaV2.2. Encontramos que modular la actividad constitutiva de los receptores tipo-D1R in vivo redujo la sensibilidad de las corrientes CaV HVA nativas al agonista específico tipo-D1R, SKF38393. Este resultado sugiere que el grado de actividad constitutiva de los tipo-D1R influye sobre los efectos de su actividad evocada, aunque no logramos observar estas diferencias en células HEK293T transfectadas. Adicionalmente, demostramos que clorpromazina reduce en forma crónica las corrientes postsinápticas excitatorias, mientras que SKF38393 las facilita en forma aguda; y observamos una tendencia a que clorpromazina aumente las corrientes postsinápticas inhibitorias, generando un desbalance excitatorio/inhibitorio en las neuronas piramidales de la CPFm. En conjunto, nuestros datos nos permiten proponer que la actividad constitutiva de los receptores tipo-D1R tiene un rol fisiológico en la CPFm, aumentando la expresión de CaV2.2 en la postsinapsis y favoreciendo un mayor ingreso de calcio que podría impactar en la neurotransmisión excitatoria.

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Repurposing chlorpromazine for anti-leukaemic therapy by nanoparticle encapsulation

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Multifunctional nanoparticle for cancer therapy

Multifunctional nanoparticle for cancer therapy

Possible involvement of apoptosis in the antipsychotics side effects: A mini‐review

Estudio de los efectos de la actividad constitutiva del receptor de dopamina tipo 1 (D1R) sobre los canales de calcio operados por voltaje (CaV) y su rol en neuronas de la corteza prefrontal

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