Rhodium(II) Proximity‐Labeling Identifies a Novel Target Site on STAT3 for Inhibitors with Potent Anti‐Leukemia Activity

Abstract

Nearly 40% of children with acute myeloid leukemia (AML) suffer relapse due to chemoresistance, often involving upregulation of the oncoprotein STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3). In this paper, rhodium(II)-catalyzed, proximity-driven modification identifies the STAT3 coiled-coil domain (CCD) as a novel ligand-binding site, and we describe a new naphthalene sulfonamide inhibitor that targets the CCD, blocks STAT3 function, and halts its disease-promoting effects in vitro, in tumor growth models, and in a leukemia mouse model, validating this new therapeutic target for resistant AML.

Targeting Janus Kinases and Signal Transducer and Activator of Transcription 3 to Treat Inflammation, Fibrosis, and Cancer: Rationale, Progress, and Caution

“…Thus, in addition to orthosteric inhibitors, emerging evidence points to allostery as a mechanism of STAT3 inhibition observed in a number of smallmolecule inhibitors. For example, hydrogen-deuterium exchange experiments and other studies show that STAT3 inhibitors-SF-1-066, BP-1-102, and MM206may, in addition to binding to the SH2 domain, affect Targeting JAK/STAT3 Signaling the function of the SH2 domain by binding to and perturbing the structure of domains of STAT3 at a distance from the SH2 domain, suggesting an allosteric destabilizing effect on the SH2 domain (Resetca et al, 2014;Minus et al, 2015). These findings suggest the possible utility of developing allosteric inhibitors of STAT3.…”

Metal‐Mediated Functionalization of Natural Peptides and Proteins: Panning for Bioconjugation Gold

“…[181] Catalytic affinity labeling of STAT3a llowed the identification of an ew,t herapeutically relevant small-molecule binding site (Figure 33 b). [211] In ad ifferent and fascinating approach, Sato and Nakamura reported ap roximity-driven photoredox catalysis that allows SET-based modification of tyrosine residues ( Figure 34). [212] In this initial report, aphotoactive ruthenium-(II) bipyridine complex was tethered to ab enzamide moiety (Figure 34 b) that targets carbonic anhydrase (CA).…”

Metallvermittelte Funktionalisierung natürlicher Peptide und Proteine: Biokonjugation mit Übergangsmetallen

“…[205,206] Der Peptidligand positioniert das Rhodiumzentrum in der Nähe der Peptid-Protein-Grenzfläche,w as die zentrenspezifische Modifikation mit Diazoreagenzien über ein Metallcarbenintermediat erlaubt. [211] Im Rahmen einer weiteren faszinierenden Herangehensweise berichteten Nakamura und Mitarbeiter von einer proximitätsvermittelten Katalysemethode,d urch die SET-basierte Modifikationen an Ty rosinseitenketten umgesetzt werden kçnnen (Abbildung 34). Die durch Proximitätseffekte beschleunigte Reaktivitäte rmçglicht die Modifikation vieler aromatischer und polarer Aminosäuren.…”

“…[181] Katalytisches Affinitätslabeling an STAT3e rlaubte die Identifizierung eines neuen, therapeutisch relevanten Bindungszentrums fürk leine Moleküle (Abbildung 33 b). [211] Im Rahmen einer weiteren faszinierenden Herangehensweise berichteten Nakamura und Mitarbeiter von einer proximitätsvermittelten Katalysemethode,d urch die SET-basierte Modifikationen an Ty rosinseitenketten umgesetzt werden kçnnen (Abbildung 34). [212] In diesem initialen Be-richt kam ein photoaktiver Ruthenium(II)-Bipyridinkomplex, der an ein Benzamidmotiv gebunden war (Abbildung 34 b) und auf Carboanhydrase (CA) abzielte,z um Einsatz.…”