Risks of Solid Tumors in Heterozygous Carriers of Recessive Syndromes

Abstract

Centrum lékařské genetiky a reprodukční medicíny GENNET, Praha SouhrnRozšířené panelové testování dědičných nádorových dispozic metodou masivně paralelního sek venování vede k nálezu heterozygotních patogenních variant v genech pro autozomálně recesivně dědičné nádorové syndromy. Ke stanovení míry rizika rozvoje solidních nádorů a vhodné dispenza rizace pro heterozygoty nejsou u většiny těchto genů v současnosti k dispozici klinická guidelines ani není definován postup pro další genetické vyšetření v rodině a u jejich partnerů. Naším cílem bylo na základě současných poznatků vytvořit "české guidelines" pro tyto případy. V předkládané práci uvádíme přehled vybraných genů pro autozomálně recesivně dědičné nádorové syndromy, rozdělený do dvou skupin -geny pro Fanconiho anémii a geny pro ostatní autozomálně recesivně dědičné nádorové syndromy. V každé části je vytvořena souhrnná tabulka, která obsahuje frekvenci heterozygotů mutace daného genu v populaci, riziko nádorů u heterozygotů a návrh dispenzarizace a doporučení pro predikce v rodině a ke genetickému vyšetření partnerů heterozygotů. Prediktivní vyšetření je vhodné provádět tam, kde je u heterozygotů zvýšené riziko nádorových onemocnění a/ nebo je předpoklad další reprodukce a vyšší frekvence heterozygotů v populaci, tedy i zvýšeného rizika autozomálně recesivního syndromu pro děti nosiče mutace. Uvedené návrhy a doporučení vycházejí ze současných poznatků a v budoucnosti je bude potřeba dále korigovat dle přibývajících znalostí o stávajících nebo dalších, dosud neprozkoumaných, genech. Klíčová slovadědičné nádorové syndromy -autozomálně recesivní dědičnost -heterozygot -mutace -ri ziko nádorů -prediktivní testování SummaryExpanded gene panel test ing for hereditary cancer predispositions us ing massive parallel sequenc ing can identify heterozygous pathogenic variants of genes that cause autosomal recessive inheri ted cancer syndromes. There are no clinical guidelines regard ing assessment of the risk of develop ing solid tumors or for develop ing appropriate surveillance strategies for heterozygotes for most of these genes, nor is there delineation with respect to the management for genetic testing of relatives and partners. Based on current knowledge, our aim was to create "Czech guidelines" for these cases. Here, we present an overview of the selected genes for autosomal recessive inherited tumor syndromes. The genes were divided into two groups: genes caus ing Fanconi anemia and genes caus ing other autosomal recessive inherited tumor syndromes. A summary table was crea ted for each group. The table shows the population frequency of heterozygotes, the cancer risk for heterozygotes, the proposed surveillance strategy, and recommendations for family prediction and genetic test ing of partners. Predictive testing should be performed in the case of heterozygotes that have an increased risk of cancer and/or as prerequisite to further reproduction of heterozygo tes for a given gene with significant population frequency (this allows an estimation of the risk of a...