Rôle de la thrombospondine-1 dans le développement des maladies rénales

Abstract

> La thrombospondine-1 (TSP-1) est une glycoprotéine matricielle de 450 kDa qui possède des propriétés anti-angiogéniques, pro-apoptotiques et immunomodulatrices. Il s'agit aussi d'un activateur endogène majeur du facteur profibrosant TGF- (transforming growth factor-b). Son expression, très faible dans le parenchyme sain, augmente significativement après une agression rénale. L'inhibition de ses différents domaines par des anticorps ou peptides spécifiques, le blocage de son expression par des oligonucléotides antisens et l'utilisation de souris knock-out ont permis d'éclaircir le rôle de la TSP-1 dans des modèles expérimentaux de néphropathie. Ces études ont montré son effet délétère sur la réparation du tissu rénal en favorisant le développement de la fibrose, la raréfaction capillaire et le recrutement des cellules inflammatoires. Ainsi, la TSP-1 représente une cible thérapeutique potentielle pour la prise en charge des maladies rénales chroniques. < sont des glycoprotéines homotrimériques de structure homologue. Les TSP-3 à -5, qui constituent le groupe B, sont des homopentamères. La TSP-1, glycoprotéine de 450 kDa identifiée par une analyse du contenu des granules  des plaquettes stimulées par la thrombine, a été la première décrite en 1971. Son domaine amino-terminal, constitué d'environ 200 acides aminés, se lie à l'héparine, aux protéoglycanes et aux intégrines 31, 41, 51 et 61 (Figure 1). Il assure aussi sa clairance par le récepteur des lipoprotéines de faible densité (LRP). Il existe ensuite un domaine d'oligomérisa-tion, puis un domaine procollagénique identique au domaine de type C du facteur von Willebrand (vWF) qui participe à l'activité anti-angiogénique. Puis intervient le domaine TSR1 (domaine de répétition de type 1) qui est caractérisé par trois répétitions du motif TSPc et qui contient les deux séquences indispensables à l'activation du TGF- (transforming growth factor-b). Ce domaine participe aussi à l'activité anti-angiogénique en interagissant avec les intégrines 1 et le CD36. La partie carboxy-terminale, appelée domaine de signature, hautement conservée au sein de la famille des TSP, comporte des domaines EGF (epidermal growth factor)-like (TSR2) répétés trois fois, suivis de 13 séquences de fixation au calcium. Le domaine globulaire carboxy-terminal lectine-like permet la fixation au récepteur CD47 ou IAP (integrin associated protein) (Figure 1) [1, 2]. Fonctions de la thrombospondine-1 Activation du TGF-bLa TSP-1 est un activateur endogène du TGF- qui est un facteur profibrosant majeur. Elle forme un complexe trimoléculaire avec La thrombospondine-1 (TSP-1) est la première protéine de la famille des thrombospondines (TSP) qui a été décrite, et elle est la plus étudiée. Elle interagit avec de nombreux partenaires et possède une activité anti-angiogénique, pro-apoptotique et immunomodulatrice. Chez l'adulte, l'expression de la TSP-1 se limite aux tissus inflammatoires ou en cours de remodelage ; elle y régule la structure de la matrice extracellulaire, ainsi que le phénotyp...

The pathogenesis of diclofenac induced immunoallergic hepatitis in a canine model of liver injury

“…It was significantly up-regulated (2-fold) in response to diclofenac treatment and is released early during the acute phase response. Importantly, THBS1 activates transforming growth factor (TGF)-β, a key molecule in the development of liver fibrosis [ 129 – 131 ] and inflammatory renal diseases [ 132 – 134 ]. Several studies reported increased expression of THBS1 in hepatic fibrosis and hepatocellular carcinoma [ 130 , 135 , 136 ], and a recent review summarizes the function of THBS1 and its activity via CD47 in inhibiting NO, cGMP, cAMP and VEGF signalling to promote thrombosis and to decrease tissue survival [ 137 ].…”

SEC23A Inhibit Melanoma Metastatic through Secretory PF4 Cooperation with SPARC to Inhibit MAPK Signaling Pathway

“…To test this possibility, we performed literature analysis of the 28 down-regulated secretory proteins for validated interactions. Literature analysis revealed that among the 28 down-regulated secretory proteins, Pf4 and thrombospondin 1 (THBS1) can bind to heparin 17 , 18 . SPARC, which is among the 28 downregulated secretory proteins, is an acidic protein like heparin 19 .…”