Role of Phosphodiesterases on the Function of Aryl Hydrocarbon Receptor-Interacting Protein (AIP) in the Pituitary Gland and on the Evaluation of AIP Gene Variants

Abstract

Familial isolated pituitary adenoma (FIPA) is caused in about 20% of cases by loss-of-function germline mutations in the gene. Patients harboring mutations usually present with somatotropinomas resulting either in gigantism or young-onset acromegaly. encodes for a co-chaperone protein endowed with tumor suppressor properties in somatotroph cells. Among other mechanisms proposed to explain this function, a regulatory effect over the 3',5'-cyclic adenosine monophosphate (cAMP) signaling pathway seems to play a prominent role. In this setting, the well-known interaction between AIP and 2 different isoforms of phosphodiesterases (PDEs), PDE2A3 and PDE4A5, is of particular interest. While the interaction with over-expressed AIP does not seem to affect PDE2A3 function, the reported effect on PDE4A5 is, in contrast, reduced enzymatic activity. In this review, we explore the possible implications of these molecular interactions for the function of somatotroph cells. In particular, we discuss how both PDEs and AIP could act as negative regulators of the cAMP pathway in the pituitary, probably both by shared and independent mechanisms. Moreover, we describe how the evaluation of the AIP-PDE4A5 interaction has proven to be a useful tool for testing mutations, complementing other in silico, in vitro, and in vivo analyses. Improved assessment of the pathogenicity of mutations is indeed paramount to provide adequate guidance for genetic counseling and clinical screening in mutation carriers, which can lead to prospective diagnosis of pituitary adenomas.

Proteína moduladora de la actividad del receptor de aril hidrocarburos (AIP): genética, bioquímica e impacto clínico

“…5 Las mutaciones en este gen se asocian con inestabilidad del AhR, 3,6 favoreciendo su degradación mediada por el sistema ubiquitina proteosoma 7 y/o alterando su actividad transcripcional, 8 con disminución de la actividad y señalización de la subunidad Gαi de receptores asociados con proteínas G triméricas, 9 menor actividad y bajos niveles de fosfodiesterasa PDE4A5. 10 Hasta el momento se han reportado en la literatura 20 variantes patogénicas y 50 probablemente patogénicas del gen AIP (ClinVar diciembre 2018). Todas las mutaciones se describen en líneas germinales.…”

“…14 El AhR tiene funciones tejido específicas, como regulación de la actividad de receptores nucleares, factores de transcripción, proteínas quinasas, modulación del ciclo celular, inhibición por contacto, adhesión y migración celular. 10 Alguna de las teorías acerca de los efectos antiproliferativos del AhR es la alteración de la función SRY-box 2 (de sus siglas en inglés Sex determining Region Y-box 2), importante para la proliferación de progenitores pituitarios. 14 Se considera que el AhR es una proteína multifuncional, modula la función de otros factores de transcripción tales como el receptor de estrógenos (ERα y ERβ) y el de andrógenos (AR).3 Se ha demostrado que inhibe la señalización mediada por ERα.…”

“…La interacción entre AIP y PDE4A5 ha sido demostrada a través de la α-hélice C-terminal de AIP y el dominio UCR2 (región conservada cadena arriba del extremo amino de la proteína) de la PDE4A5. 10 Esta interacción genera inhibición reversible del 60% de la actividad catalítica de la PDE4A5, en caso de sobreexpresión de AIP. 10 La actividad de las FDE depende de su fosforilación, pues como la AIP no tiene actividad quinasa o fosfatasa, es probable que actúe como una proteína de andamiaje (scaffold), favoreciendo la acción de enzimas reguladoras sobre la PDE4A5.…”

“…10 Esta interacción genera inhibición reversible del 60% de la actividad catalítica de la PDE4A5, en caso de sobreexpresión de AIP. 10 La actividad de las FDE depende de su fosforilación, pues como la AIP no tiene actividad quinasa o fosfatasa, es probable que actúe como una proteína de andamiaje (scaffold), favoreciendo la acción de enzimas reguladoras sobre la PDE4A5. 10 El aumento del AMPc se ha asociado con hipertrofia e hiperplasia hipofisaria.…”

“…10 La actividad de las FDE depende de su fosforilación, pues como la AIP no tiene actividad quinasa o fosfatasa, es probable que actúe como una proteína de andamiaje (scaffold), favoreciendo la acción de enzimas reguladoras sobre la PDE4A5. 10 El aumento del AMPc se ha asociado con hipertrofia e hiperplasia hipofisaria. En un estudio se evidenció aumento del AMPc en células GH3 (células de tumores pituitarios de ratas productores de HC y PRL) con supresión de proteínas AIP, sin embargo, se observó disminución de la secreción de HC, probablemente por colocalización subcelular de los gránulos de AIP y HC.…”