Role of thioredoxin in the response of normal and transformed cells to histone deacetylase inhibitors

Abstract

This study examines the basis of resistance and sensitivity of normal and transformed cells to histone deacetylase inhibitor (HDACi)-induced cell death, specifically the role of caspases and thioredoxin (Trx). An important attribute of HDACis is that they induce cancer cell death at concentrations to which normal cells are relatively resistant, making them well suited for cancer therapy. The mechanism underlying this selectivity has not been understood. In this study we found that the HDACi suberoylanilide hydroxamic acid (

Histone deacetylase inhibitors: molecular mechanisms of action

“…Normal cells are relatively resistant to HDACi-induced cell death (Burgess et al, 2004;Insinga et al, 2005;Ungerstedt et al, 2005). The cell death pathways identified in mediating HDACiinduced transformed cell death include apoptosis (Rosato and Grant, 2005;Bolden et al, 2006;Minucci and Pelicci, 2006) by the intrinsic (Ruefli et al, 2001) and extrinsic pathways, mitotic catastrophe/cell death (Qiu et al, 2000;Dowling et al, 2005;Xu et al, 2005), autophagic cell death (Shao et al, 2004), senescence and reactive oxygen species (ROS)-facilitated cell death (Rosato and Grant, 2005;Ungerstedt et al, 2005). The response to HDACi appears to depend, in part at least, on the nature of HDACi, concentration and time of exposure, and importantly, the cell context.…”

Prospects: Histone deacetylase inhibitors

“…HDACi can have cytotoxic effects on both proliferating and arrested tumor cells, while normal cells may be 10 fold or more resistant to HDACi induced cell death [Ungerstedt et al, 2005].…”

“…We recently provided insight into a possible basis for the relative resistance of certain normal cells and the sensitivity of certain transformed cells to HDACi [Ungerstedt et al, 2005] (Fig. 1).…”

Les histones désacétylases

“…De manière répétée, elle s'associe et s'enroule de 146 paires de bases autour d'un octamère de quatre protéines appelées les histones (H4, H3, H2A et H2B) pour former le nucléosome. Les histones sont des petites protéines (12)(13)(14)(15)(16), extrêmement bien conservées au cours de l'évolution, composées de plus de 20 % de résidus dont la charge globale est positive (arginine ou lysine), faisant partie des protéines les plus basiques existantes. La présence de ces charges positives, notamment au niveau de leur extrémité amino-terminale, leur permet d'interagir > Au début des années 1980, la recherche sur le cancer a été dominée par les avancées scientifiques démontrant l'origine génétique des processus tumoraux.…”

“…En effet, contrairement aux cellules cancéreuses, après traitement par les inhibiteurs d'HDAC, les cellules normales accumulent la thiorédoxine (TRX), un capteur de radicaux libres. Ainsi, les ROS produites à la suite de ce traitement sont neutralisées dans les cellules normales par la TRX, alors que les cellules cancéreu-ses meurent en raison de l'inactivation de leur TRX par sa fixation à la protéine TBP-2 surexprimée en présence d'HDACi [10,14]. Quoiqu'il en soit, l'implication des HDACi dans l'induction de la mort des cellules cancéreuses et non celle des cellules saines est un point important à souligner puisqu'il individualise certainement cette classe de médicaments et la rend très prometteuse comparée aux drogues conventionnelles.…”