Rubella virus perturbs autophagy

Abstract

Autophagy is a cellular catabolic process implicated in numerous physiological processes and pathological conditions, including infections. Viruses have evolved different strategies to modulate the autophagic process. Since the effects of rubella virus (RV) on autophagy have not yet been reported, we evaluated the autophagic activity in the Statens Seruminstitut Rabbit Cornea cell line infected with the To336 strain of RV. Our results showed that RV lowered the levels of microtubule-associated protein 1 light chain 3 B-II (LC3B-II) and the autophagy-related gene 12-autophagy-related gene 5 conjugate, inhibited the autophagic flux, suppressed the intracellular redistribution of LC3B, decreased both the average number and the size of autophagosomes per cell and impeded the formation of acidic vesicular organelles. Induction of autophagy by using rapamycin decreased both the viral yields and the apoptotic rates of infected cultures. Besides its cytoprotective effects, autophagy furnishes an important antiviral mechanism, inhibition of which may reorchestrate intracellular environment so as to better serve the unique requirements of RV replication. Together, our observations suggest that RV utilizes a totally different strategy to cope with autophagy than that evolved by other positive-stranded RNA viruses, and there is considerable heterogeneity among the members of the Togaviridae family in terms of their effects on the cellular autophagic cascade.

Virus-Induced Cytoplasmic Aggregates and Inclusions Are Critical Cellular Regulatory and Antiviral Factors

“…During viral infection, autophagy serves as a catabolic process that controls infection at several levels. It captures and destroys viruses or viral components, a process called virophagy [66,67]. Autophagy promotes antigen presentation or activates adaptive immune signaling by delivering viral nucleic acid to toll-like receptors (TLR) and major histocompatibility complex (MHC) class I and II molecules.…”

Autophagy Regulation by Rubella Virus

“…Однако молекулярный механизм тератогенного эффекта, вызванного вирусом краснухи, еще полностью не известен. Известно, что вирус краснухи способен активировать клеточные пролиферативные пути, такие как Ras/Raf/MEK/ERK и PI3K/Akt, регулирующие, кроме того, большую часть мембранного трафика и аутофагию, нарушать цитоскелет и модулировать клеточную гибель [13,14]. Медленное размножение вируса краснухи связано с внутриклеточной эндомембранной системой -вирус краснухи проникает в клетку-хозяина при помощи эндоцитоза.…”

“…Вирусная оболочка сливается с эндосомальной мембраной, после декапсидации в цитоплазме начинается образование комплексов репликации вируса краснухи -сферул, захватывающих небольшой участок ЭПР и митохондрии, которые обеспечивают защитную среду для репликации вирусной РНК. Как было показано ранее на модели чувствительной культуры клеток кролика SIRC, вирус краснухи замедляет процесс аутофагии, подавляя уровень конъюгации Atg12-Atg5 и ослабляя LC3B липидизацию, а также снижает среднее количество и размер аутофагосом в клетке [13,14]. Вместе, эти данные свидетельствуют о том, что в процессе репликации вирус краснухи способен подавлять аутофагию, не вызывая полного ее блока и, вероятно, приводя к апоптозу.…”

“…Установлено, что аутофагия вносила существенный вклад в продукцию вирусных частиц клетками А549, что следует из увеличения их выхода в супернатант в присутствии индуктора аутофагии и незначительного снижения в присутствии ингибитора, при этом значимого эффекта на изменение концентрации вирусной РНК через 48 часов после заражения не наблюдали, что свидетельствовало о том, что вирус краснухи, по-видимому, использует индуцированную аутофагию для облегчения сборки вирионов потомства, а не для репликации РНК. Следует отметить, что наши результаты не воспроизводят ранее опубликованные данные, полученные группой венгерских ис- следователей при заражении штаммом вируса краснухи To336 эпителиальных клеток кролика SIRC, где при заражении клеток в присутствии индуктора аутофагии вирусный выход незначительно снижался [14]. Вероятно, это связано с использованием разных штаммов и культур клеток.…”

Immunologic manifestations of autophagy

“…Likewise, autophagy affects viruses at multiple stages of their life cycle (42,65,(87)(88)(89)(90). Depending on the virus, autophagy can promote or restrict viral infection (91)(92)(93)(94)(95)(96). Two terms are frequently used to define different forms of direct antimicrobial actions of autophagy ( Figure 3): xenophagy, which is the engulfment of cytosolic microbes into double membrane autophagosomes (97), and LC3-associated phagocytosis (LAP) (19,98).…”