Salicylic Acid Derivatives Inhibit Oxalate Production in Mouse Hepatocytes with Primary Hyperoxaluria Type 1

Abstract

Primary hyperoxaluria type 1 (PH1) is a rare life-threatening genetic disease related to glyoxylate metabolism and characterized by accumulation of calcium oxalate crystals. Current therapies involve hepatic and/or renal transplantation, procedures that have significant morbidity and mortality and require long-term immunosuppression. Thus, a pharmacological treatment is urgently needed. We introduce here an unprecedented activity of salicylic acid derivatives as agents capable of decreasing oxalate output in hyperoxaluric hepatocytes at the low micromolar range, which means a potential use in the treatment of PH1. Though correlation of this phenotypic activity with glycolate oxidase (GO) inhibition is still to be verified, most of the salicylic acids described here are GO inhibitors with IC values down to 3 μM. Binding mode of salicylic acids inside GO has been studied using in silico methods, and preliminary structure-activity relationships have been established. The drug-like structure and ease of synthesis of our compounds make them promising hits for structural optimization.

Synthesis of N-cyclohexyl-6-(5-aryl-2-furyl)imidazo [2,1-b][1,3,4]thiadiazol ([1,3]thiazol)-5-amine derivatives

“…слова: похідні фурану, 5-арилфурфуроли, циклоприєднання, N-циклогексилімідазо [2,1-b] [1,3,4]тіадіазол(тіазол)-5-аміни. DOI: https://doi.org/10.30970/vch.6002.297…”

“…[2]. Останнім часом хіміки інтенсивно працюють над одержанням лікарських препаратів, що містять у своїй структурі арилфурановий фрагмент, і їх уже використовують у терапевтичній практиці, зокрема, у лікуванні генетичних захворювань [3], створенні лікарських засобів для лікування тютюнової залежності з метою зменшення потреби в нікотині та усунення симптомів абстиненції у курців, які вирішили кинути палити [4]. Тому поєднання імідазольного та арилфуранового ____________________  Вахула А., Леесюк О., Лаба Є.-О.…”

“…Реакція відбувається у середовищі етилового спирту за нетривалого нагрівання компонентів: 3,4] Substances that contain imidazole fragment show a wide range of biological activity. The imidazole moieties are widely presented in the molecules of alkaloids (caffeine, pilocarpine), coenzymes (flaviniden nucleotide), essential amino acids (histidine), tranquilizers (mebicar), hormones analogues (Mercazolil), antimetabolites (6-mercaptopurine).…”

“…Трикомпонентним [4+1] циклоприєднанням 5-арилфурфуролів з похідними 2амінотіазолу та циклогексилізонітрилом за умов реакції Ґрьобке одержано неописані раніше заміщені N-циклогексилімідазо [2,1-b] [1,3,4]тіадіазол-5-аміни та N-циклогексилімідазо [2,1b] [1,3]тіазол-5-амін з арилфурановими фрагментами.…”

“…of 5-arylfurfurals with 2-aminothiazole derivatives and cyclohexylisonitrile under the Groebke reaction conditions a series of new substituted N-cyclohexylimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-5-amines and N-cyclohexylimidazo [2,1-b][1,3]thiazol-5-amine with arylfuran moieties were obtained. Keywords: furan derivatives, arylfurfurals, cycloadditions, N-cyclohexylimidazo[2,1b][1,3,4]thiadiazol(thiazol)-5-amines.…”