Screening for lipoprotein receptor-related protein 4-, agrin-, and titin-antibodies and exploring the autoimmune spectrum in myasthenia gravis

Abstract

In autoimmune myasthenia gravis (MG), the identification of antibodies and characterization of serological subgroups is of great importance for diagnosis and management of the disease. Our aims were to study the frequency of antibodies against lipoprotein-related protein 4 (LRP4), agrin, and titin using the most recent techniques, and to characterize corresponding clinical features and autoimmune diseases (AID) in 100 MG-patients. The antibody frequencies in the 55 AChR-antibody positive patients were 7% LRP4, 5% agrin, 53% titin, and in the 45 AChR-antibody negative patients 2% MuSK, 2% LRP4, 2% agrin, and 27% titin. LRP4-MG presented late-onset age, mild symptoms, good therapeutic response, and no thymic changes. Agrin-MG showed early onset age, mild-to-severe symptoms, and moderate treatment response. The phenotype of titin-MG depended on AChR-antibodies: AChR-antibody negative patients presented with mostly mild limb muscle weakness, whereas AChR-antibody positive patients showed more frequently severe symptoms, including myasthenic crisis, bulbar predominance, and thymoma. Additional AID were detected in 32% of MG-patients, most frequently Hashimoto's thyroiditis (21%). Based on our data, we recommend the detection of LRP4-antibodies for at least AChR-antibody negative MG-patients and titin-antibodies for all MG-patients. We propose taking an accurate medical history for typical symptoms of Hashimoto's thyroiditis in MG-patients.

Myasthénie auto-immune séronégative

“…En revanche, la présence des anticorps anti-titine chez les patients ayant déjà des anticorps anti-RACh ou anti-MuSK constitue un facteur prédictif aggravant. Ces patients présentent habituellement des formes cliniques plus graves et, pour ceux qui ont également les anticorps anti-RACh, il existe un risque élevé de thymome [3]. Les anticorps anti-titine ne sont pas spécifiques de la myasthénie et peuvent être retrouvés notamment dans les différents syndromes neurologiques paranéoplasiques.…”

“…Myasthénie « tri-séronégative » Il existe pour l'instant très peu de cohortes publiées caractérisant les patients séronégatifs sans anticorps anti-RACh, anti-MuSK ni anti-LRP4 [3,15,22]. La recherche des anticorps anti-agrine et anti-titine n'a été réalisée que dans une seule cohorte [3].…”

“…Il existe un intérêt à refaire le dosage des anticorps anti-RACh à distance du diagnostic de la myasthénie, notamment à 6-12 mois si le premier dosage a été négatif [2]. Par ailleurs, il est nécessaire de rechercher des arguments en faveur d'une coexistence avec une autre pathologie auto-immune ; la plus fréquente étant la dysthyroïdie [1,3]. Dans le diagnostic différentiel, il est essentiel de prendre en compte le syndrome myasthénique congénital à début tardif dont les manifestations cliniques peuvent être quasi identiques à celles observées dans la myasthénie auto-immune séronégative [4].…”

“…Ces dernières années, il a été possible d'affiner les techniques de détection des anticorps anti-titine et de remplacer le test ELISA par la RIPA, technique plus sensible. Ce test a permis d'identifier les patients myasthé-niques triple-séronégatifs (sans anticorps anti-RACh, anti-MuSK ni anti-LRP4) mais porteurs d'anticorps anti-titine [3,21]. Ces patients présentent une myasthénie cliniquement bénigne (n'excédant pas le stade III selon la classification MGFA) qui se manifeste le plus souvent par une fatigabilité modérée des quatre ments habituels.…”

“…Seule une quinzaine de patients myasthéniques avec des anticorps contre l'agrine ont été jusqu'à présent rapportés dans la littérature [3,16,17] et, à l'exception de trois cas, ils ont été décrits en association avec un autre anticorps pathogène connu (anti-RACh, anti-MuSK ou anti-LRP4). Selon quelques études, ces anticorps seraient présents en proportion égale chez l'homme et la femme, le plus souvent chez les adultes de 30 à 50 ans.…”