Seebach’s oxazolidinone is a good catalyst for aldol reactions

Isart, Carles; Burés, Jordi; Vilarrasa, Jaume

doi:10.1016/j.tetlet.2008.07.028

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“…In contrast, putative enamine intermediates were synthesized, isolated, and characterized, [5,[26][27][28] and recently an enamine intermediate was observed in the crystal structure of an aldolase antibody. [29] So far, in situ NMR spectroscopic approaches have only resulted in the detection of the isomeric oxazolidinones, [20,[30][31][32][33][34] supposedly resulting from an "unwanted and rate-diminishing parasitic equilibrium", [20,35] which was believed to be responsible for the inability to observe the enamines. In fact, equilibria involving oxazolidinones have been reported [20,[32][33][34] and their energetic preference has been calculated.…”

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The Elusive Enamine Intermediate in Proline‐Catalyzed Aldol Reactions: NMR Detection, Formation Pathway, and Stabilization Trends

2010

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Dedicated to Professor Horst Kessler on the occasion of his 70th birthdayThe detection and characterization of intermediates in organic reactions is crucial for the understanding of mechanisms and the rational optimization of reaction conditions. However, especially in the rapidly expanding field of asymmetric organocatalysis, [1][2][3][4] mechanistic studies are scarce compared to new synthetic applications. Therefore, organocatalysis was characterized as still being "in its exploratory discovery phase before it can become contemplating".[5] Among the different organocatalytic activation modes and the wide range of identified general concepts, [6,7] Brønsted acid [8,9] and Lewis base catalysis [10] have proven to be broadly applicable. After the proline-catalyzed aldol reactions (both origin [11,12] and prototype [13] for asymmetric aminocatalysis), secondary amines [14][15][16] are preferentially employed to activate substrates via iminium [17] or enamine intermediates.[18] The generally accepted mechanism of enamine catalysis [14,19] is based upon experimental [20] and theoretical studies [21] that suggest a central enamine intermediate in the proline-catalyzed reactions.To the best of our knowledge, such enamine intermediates have never been detected in situ; only product enamines [22,23] or dienamines, [24] and dienamine intermediates [25] have been reported-for different catalysts. In contrast, putative enamine intermediates were synthesized, isolated, and characterized, [5,[26][27][28] and recently an enamine intermediate was observed in the crystal structure of an aldolase antibody. [29] So far, in situ NMR spectroscopic approaches have only resulted in the detection of the isomeric oxazolidinones, [20,[30][31][32][33][34] supposedly resulting from an "unwanted and rate-diminishing parasitic equilibrium", [20,35] which was believed to be responsible for the inability to observe the enamines. In fact, equilibria involving oxazolidinones have been reported [20,[32][33][34] and their energetic preference has been calculated. [36] An alternate mechanistic model of prolinecatalyzed aldol reactions that attributes a pivotal role to the predominant oxazolidinones has been proposed, [33] and indeed such oxazolidinones have successfully been used as "soluble proline catalysts". [31][32][33][34] The detection of enamine intermediates in prolinecatalyzed aldol reactions is the missing piece of evidence for the commonly accepted mechanism of enamine catalysis. Moreover, the structural characterization of key enamine intermediates, the elucidation of their formation, and their stabilization are important for a better understanding of and the control of organocatalytic reactions, which could in turn present new options in accelerating and controlling enaminecatalyzed reactions.Herein we present our real-time NMR studies that detail the first detection and structural characterization of enamine intermediates in proline-catalyzed aldol reactions. In addition, their direct formation from oxazolidinones is evidenced in the...

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The Elusive Enamine Intermediate in Proline‐Catalyzed Aldol Reactions: NMR Detection, Formation Pathway, and Stabilization Trends

2010

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“…6 "This was supported by the recent demonstration that such an oxazolidinone (dubbed SolPro) is superior to proline as a catalyst," 7 confirmed Professor Seebach.…”

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Synform Issue 2009/05

Zanda¹

2009

Synlett

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Yo ur op ini on ab ou t SY NF OR M is we lco me , ple as e co rre sp on d if yo u lik e: ma rk et ing @t hie me -c he mi str y.c omThis document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. Dear readers,the Thieme Chemistry Editorial Board Meeting 2009 is looming (further information about it will be provided in the next issue of SYNFORM); this time we are about to meet in Granada (Spain). While waiting for this important event which will set the future goals and the statement of direction for the three Thieme Chemistry journals SYN-LETT, SYNTHESIS and SYNFACTS, this issue of SYNFORM visits three important research labs, well known for their contributions in the field of organic synthesis.The first SYNSTORY brings you to Switzerland, where Pro fessor D. Seebach and his group give us an insight into their recent discoveries in the field of organocatalysis interme diates. The second SYNSTORY reports on a totally new synthetic strategy developed by the group of Professor I. Marek (Israel) to prepare aldol frameworks. Last but not least, the group of Professor P. G. Cozzi (Italy) describes a new or ganocatalytic strategy for the asymmetric α-alkylation of aldehydes.

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“…[29] Mit in-situ-NMR-spektroskopischen Ansätzen gelang bisher nur die Detektion der isomeren Oxazolidinone, [20,[30][31][32][33][34] angeblich wegen eines "ungewollten und verlangsamenden parasitären Gleichgewichts", [20,35] das auch für die fehlende Enamindetektion verantwortlich gemacht wurde. In der Tat wurden Gleichgewichte unter Beteiligung von Oxazolidinonen beschrieben, [20,[32][33][34] und deren energetische Bevorzugung wurde unlängst berechnet.…”

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“…In der Tat wurden Gleichgewichte unter Beteiligung von Oxazolidinonen beschrieben, [20,[32][33][34] und deren energetische Bevorzugung wurde unlängst berechnet.…”

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“…[36] Für prolinkatalysierte Aldolreaktionen existiert jedoch auch ein alternatives mechanistisches Modell, das den vorwiegend auftretenden Oxazolidinonen eine Schlüsselrolle zuschreibt, [33] und derartige Oxazolidinone wurden tatsächlich erfolgreich als "lösliche Prolinkatalysatoren" [31][32][33][34] Wir stellen hier Echtzeit-NMR-Untersuchungen vor, in denen Enamin-Intermediate in prolinkatalysierten Aldolreaktionen nicht nur zum ersten Mal detektiert, sondern auch strukturell charakterisiert werden konnten. Ferner wird die direkte Bildung von Enaminen aus Oxazolidinonen im Lö-sungsmittel Dimethylsulfoxid (DMSO) nachgewiesen.…”

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Das schwer fassbare Enamin‐Intermediat in prolinkatalysierten Aldolreaktionen: NMR‐Detektion, Entstehungsweg und Stabilisierungstrends

2010

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Professor Horst Kessler zum 70. Geburtstag gewidmet Detektion und Charakterisierung von Intermediaten organischer Reaktionen sind von entscheidender Bedeutung für das mechanistische Verständnis und die rationale Optimierung der Reaktionsbedingungen. Jedoch sind insbesondere im rasant wachsenden Forschungsgebiet der asymmetrischen Organokatalyse [1][2][3][4] mechanistische Studien rar gemessen an der Zahl neuer Anwendungen in der Synthese. Daher kann die Organokatalyse noch als "in its exploratory discovery phase before it can become contemplating"[5] bezeichnet werden. Unter den verschiedenen Arten der organokatalytischen Aktivierung und im weiten Feld der bekannten grundlegenden Konzepte [6,7] haben sich vor allem die Brøn-sted-Säuren- [8,9] und Lewis-Basen-Katalysen [10] als weithin anwendbar erwiesen. Nach dem Vorbild prolinkatalysierter Aldolreaktionen (gleichzeitig Ausgangspunkt [11,12] und Prototyp [13] für die asymmetrische Aminkatalyse) werden bevorzugt sekundäre Amine [14][15][16] für die Substrataktivierung über Iminium- [17] oder Enamin-Intermediate [18] eingesetzt. Der derzeit allgemein akzeptierte Mechanismus der Enaminkatalyse [14,19] beruht auf experimentellen [20] und theoretischen Studien, [21] die ein zentrales Enamin-Intermediat in prolinkatalysierten Reaktionen nahelegen.Doch wurden unseres Wissens derartige Enamin-Intermediate noch nie in situ beobachtet; lediglich Produkt-Enamine [22,23] oder -Dienamine [24] und Dienamin-Intermediate [25] wurden bislang beschrieben -allerdings für andere Katalysatoren. Dagegen wurden potenzielle Enamin-Intermediate synthetisiert, isoliert und charakterisiert, [5,[26][27][28] und kürzlich wurde ein Enamin-Intermediat in der Kristallstruktur eines Aldolase-Antikörpers beobachtet.[29] Mit in-situ-NMR-spektroskopischen Ansätzen gelang bisher nur die Detektion der isomeren Oxazolidinone, [20,[30][31][32][33][34] angeblich wegen eines "ungewollten und verlangsamenden parasitären Gleichgewichts", [20,35] das auch für die fehlende Enamindetektion verantwortlich gemacht wurde. In der Tat wurden Gleichgewichte unter Beteiligung von Oxazolidinonen beschrieben, [20,[32][33][34] und deren energetische Bevorzugung wurde unlängst berechnet.[36] Für prolinkatalysierte Aldolreaktionen existiert jedoch auch ein alternatives mechanistisches Modell, das den vorwiegend auftretenden Oxazolidinonen eine Schlüsselrolle zuschreibt, [33] und derartige Oxazolidinone wurden tatsächlich erfolgreich als "lösliche Prolinkatalysatoren" [31][32][33][34] Wir stellen hier Echtzeit-NMR-Untersuchungen vor, in denen Enamin-Intermediate in prolinkatalysierten Aldolreaktionen nicht nur zum ersten Mal detektiert, sondern auch strukturell charakterisiert werden konnten. Ferner wird die direkte Bildung von Enaminen aus Oxazolidinonen im Lö-sungsmittel Dimethylsulfoxid (DMSO) nachgewiesen. Zusätzlich werden der Einfluss der Carbonylverbindung und ihres Substitutionsmusters sowie Einflüsse des Lösungsmit-tels und seines Wassergehalts auf die detektierbare Enaminkonzentration aufgezeigt.Als Modellreakt...

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Das schwer fassbare Enamin‐Intermediat in prolinkatalysierten Aldolreaktionen: NMR‐Detektion, Entstehungsweg und Stabilisierungstrends

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