Short stature in two siblings heterozygous for a novel bioinactive GH mutant (GH-P59S) suggesting that the mutant also affects secretion of the wild-type GH

Abstract

Objective: Short stature caused by biologically inactive GH is clinically characterized by lack of GH action despite normal-high secretion of GH, pathologically low IGF1 concentrations and marked catch-up growth on GH replacement therapy. Design and methods: Adopted siblings (girl and a boy) of unknown family history were referred for assessment of short stature (K4.5 and K5.6 SDS) at the age of 10 and 8.1 years respectively. They had delayed bone ages (6.8 and 4.5 years), normal GH peaks at stimulation tests, and severely reduced IGF1 concentrations (K3.5 and K4.0 SDS). Genetic analysis of the GH1 gene showed a heterozygous P59S mutation at position involved in binding to GH receptor (GHR). Results: Isoelectric focusing analysis of secreted GH in patient serum revealed the presence of higher GH-P59S peak compared with that of wt-GH. Furthermore, computational simulation of GH-P59S binding to GHR suggested problems in correct binding of the mutant to the GHR. In vitro GHR binding studies revealed reduced binding affinity of GH-P59S for GHR (IC 50 , 30 ng/ml) when compared with the wt-GH (IC 50 , 11.8 ng/ml) while a significantly decreased ability of the mutant to activate the Jak2/Stat5 signaling pathway was observed at physiological concentrations of 25-100 ng/ml. Conclusions: The clinical and biochemical data of our patients support the diagnosis of partial bioinactive GH syndrome. The higher amount of GH-P59S secreted in their circulation combined with its impact on the wt-GH function on GHR binding and signaling may alter GHR responsiveness to wt-GH and could ultimately explain severe short stature found in our patients.

Isolated Growth Hormone Deficiency (GHD) in Childhood and Adolescence: Recent Advances

“…In other cases, the mechanism is more complex, as is illustrated by the p.R178H mutation that, in addition to the dimerization of the GH molecule, also affects its binding affinity for the GH receptor (GHR), resulting in reduced activation of the downstream signaling pathway (124). Other mechanisms may result in reduced binding affinity for the GHR and decreased activation of the downstream signaling pathway, as in the heterozygous missense mutations p.P59L and p.P59S (125,126). In addition, the heterozygous p.R77C substitution has been reported in a patient with growth retardation and delayed pubertal development, who showed normal catch-up growth with rhGH replacement therapy.…”

Monogenic forms of childhood obesity due to mutations in the leptin gene

“…Diseases caused by bioinactive hormones are very rare, but still existent. For example, cases of biologically inactive protein have been reported for hormones like ACTH, TSH, as well as the leptin-related GH [ 33 - 36 ]. Therefore, the existence of congenital leptin dysfunction should definitely be considered.…”

Роль Генетичного Дослідження Мутацій Гена Гормону Росту В Діагностиці Синдрому Біологічно Неактивного Гормону Росту В Дітей

“…Наразі вже відомо понад десять мутацій у гені ГР, які інактивують соматотропний гормон і роблять його біологічно неактивним [3][4][5][6]. Але, за даними літератури, найчастішою є гетерозиготна мутація D112G гормону росту, де в його 112-му кодоні гліцин замінено на аспарагін, що вважається класичним гормоночутливим варіантом СБНГР, що його було описано А.А.…”

“…Складнощі діагностики СБНГР полягають у тому, що разом із затримкою росту та біологічного віку секрецію ГР та інші функції гіпофіза не порушено, а єдиним гормонально зміненим проявом є значне зниження рівня ІЧР-1, що також характерно для синдрому резистентності до ГР і вимагає проведення диференційної діагностики між цими двома генетично детермінованими захворюваннями [4,6]. Також ідентичні лабораторні та клінічні прояви мають ідіопатична низькорослість (ІН) і соматична патологія в дітей, яка супроводжується функціональною недостатністю печінки, некомпенсованим станом ниркової патології, будь-якими захворюваннями, що супроводжуються низькою масою тіла.…”