Simulating Lipophilicity of Organic Molecules with a Back-Propagation Neural Network

Abstract

From a training set of 7200 chemicals, a back-propagation neural network (BNN) model was developed for calculating the 1-octanol/water partition coefficient (log P) of molecules containing nitrogen, oxygen, halogen, phosphorus, and/or sulfur atoms. Chemicals were described by means of autocorrelation vectors encoding hydrophobicity, molar refractivity, H-bonding acceptor ability, and H-bonding donor ability. A 35/32/1 composite network composed of four configurations was selected as the final model (root-mean-square error (RMS) = 0.37, r = 0.97) because it provided the best simulation results (RMS = 0.39, r = 0.98) on an external testing set of 519 molecules. This final model compared favorably with a recently published BNN model using variables (atoms and bonds) derived from connection matrices.

QSAR: a abordagem de Hansch

“…Desde o estabelecimento da Equação de Hansch [1][2][3][4]12 , em 1964, muitos trabalhos têm reconhecido que os efeitos eletrônicos transmitidos por grupos substituintes, não raro, influenciam a atividade biológica de fármacos 11,[22][23][24][25][26][27][28][29] . O entendimento da natureza destes efeitos bem como o seu dimensionamento são de importância fundamental para a compreensão das relações quantitativas entre a estrutura quí-mica e a atividade de compostos bioativos e envolve, necessariamente, o conhecimento da Equação de Hammett 1,3,4,30 .…”

“…É importante reconhecer que a hidrofobicidade de um fármaco determina a extensão e velocidade de sua absorção e distribuição, a sua capacidade de ligação ao sítio receptor, bem como a sua biotransformação e excreção. O entendimento destas etapas envolve, por um lado, o conhecimento da estrutura, função e propriedades das membranas biológicas e, por outro, o conhecimento da estrutura e das propriedades físico-químicas do fármaco, como tamanho e forma da molécula, seu grau de ionização e lipossolubilidade relativa de suas formas neutra e ionizada 11,19,23,36,41,42 . Um dos principais modelos de membrana biológica adotado em estudos de QSAR é aquele conhecido por mosaico fluido 45 , que representa as membranas biológicas como uma bicamada contínua de lipídeos polares com proteínas dispersas por toda a sua extensão.…”

“…Considerando que o coeficiente de partição é um dos parâmetros físico-químicos mais amplamente utilizado em estudos de QSAR 1,11,19,22,23,42 e que sua determinação é freqüentemente necessá-ria, especialistas optaram por definir um sistema de solventes preferencial para a sua obtenção, embora vários sistemas de solventes possam ser empregados [46][47][48] . Assim, o sistema 1-octanol/tampão fosfato pH 7,4 é considerado o sistema preferencial para a determinação do coeficiente de partição visando sua aplicação em estudo de QSAR.…”

“…Estes métodos geralmente utilizam a linguagem "Smiles" 4,20 para entrada dos dados estruturais e, a princípio, apresentaram boa concordância com valores experimentais mas, atualmente, já se dispõe de "softwares" que fornecem resultados excelentes dispensando, muitas vezes, a necessidade de determinação experimental. Ocorrem discordâncias, entretanto, em compostos que apresentam anéis aromáticos justapostos ou heterocí-clicos e em compostos iônicos 1,3,22,23,41,49,50,53 .…”

In SilicoADME/Tox Predictions

“…2.6.5.2 Examples of ADME/Tox Applications The application of NNs in the field of ADME/Tox predictions was initiated in the 1990s to predict physicochemical properties of molecules such as aqueous solubility [337] and lipophilicity [338]. In the early 2000s, more sophisticated NN techniques have gradually emerged and been applied to this area [339].…”