Specific Aspects and Significance of Subgroup Assessment in Confirmatory Clinical Trials

Abstract

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация Резюме. Анализ подгрупп пациентов играет важную роль в интерпретации результатов подтверждающих клинических исследований и в большинстве случаев обязателен к выполнению. Целью анализа является оценка согласованности (гетерогенности) терапевтического эффекта в подгруппах пациентов, выделенных на основании демографических характеристик, стадии и степени тяжести основного заболевания, наличия определенной генетической мутации и др. Однако существующие методологические проблемы (проблема множественных сравнений, случайные различия между подгруппами и т.д.) затрудняют его проведение и часто приводят к спорным выводам. Цель работы -анализ и систематизация подходов зарубежных регуляторных органов к оценке подгрупп в подтверждающих клинических исследованиях, формирование научно обоснованных требований к ее выполнению и интерпретации результатов спонсорами клинических исследований и экспертами при проведении экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных препаратов с целью их регистрации по национальным правилам и по правилам Евразийского экономического союза. В работе рассмотрены цели проведения анализа подгрупп и статистические подходы к его выполнению, приведены примеры такого анализа из регуляторной практики. Описаны подходы к интерпретации анализа подгрупп в зависимости от наличия или отсутствия доказательства основной гипотезы исследования, характера обнаруженных гетерогенных эффектов исследуемого препарата в подгруппах и выбора самих подгрупп. Освещены проблемные аспекты анализа подгрупп, возможные противоречия интерпретации полученных результатов, регуляторные ожидания. Представленные рекомендации могут быть использованы экспертами при проведении экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата, а также разработчиками лекарственных средств при подготовке протоколов и отчетов клинических исследований. Ключевые слoва: подгруппы; подтверждающий анализ подгрупп; поисковый анализ подгрупп; взаимодействиe; гетерогенность; статистические методы; клинические исследования; регуляторные органы; эффективность и безопасность; стратификация