Strategies for the inhibition of serine proteases

Abstract

Serine proteases have been shown to play a multifarious role in health and disease. As a result, there has been considerable interest in the design and development of synthetic inhibitors of these enzymes. In view of their diverse roles in biological processing events, one of the great challenges in such endeavours has been the need to produce compounds with exquisite selectivity. Inhibitor design has been broadly guided by the use of either peptide- or heterocyclic-based compounds, designed to exploit the known substrate specificity characteristics of individual enzymes. This review describes the thinking and strategies employed in such efforts.

The Preparation of Fluorescence-Quenched Probes for Use in the Characterization of Human Factor Xa Substrate Binding Domains

“…The reaction was left to stir at room temperature for 17 hours after which time it was cooled to 0°C and acidified to pH 2-3 with citric acid (10% w/v). The reaction mixture was then extracted with ether (2 x 100 mL then 2 x 50 mL) and the combined organic extracts were dried over MgSO 4 …”

“…Most peptidic inhibitors of serine proteases have been designed to associate with the substrate binding sites on the N-terminal ("non-prime") side of the cleavage site [3]. However, inhibitors that associate with the enzyme on both sides of the catalytic serine [4] have the potential to bind more strongly and be more selective between related proteases.…”

Prospects for the design of new therapeutically significant protease inhibitors based on knottins and sunflower seed trypsin inhibitor (SFTI 1)

“…Поскольку строение каталитического центра серин-гистидиновых протеаз (к которым относятся все вышеперечисленные ферменты) одинаково, селективность достигается за счёт подбора структур ингибиторов, обладающих комплементарностью к субстрат-связывающим участкам активных центров ферментов за счёт пространственного соответствия и нековалентных взаимодействий между группами атомов ингибитора и фермента. Для ряда терапевтически значимых сериновых протеаз разработаны селективные или относительно селективные (действующие на группу ферментов со сходной специфичностью) ингибиторы, большинство которых представляет собой низкомолекулярные соединения, получаемые химическим синтезом [16,[21][22][23]. Однако, такие ингибиторы обладают выраженной токсичностью, могут приводить к возникновению печёночной и почечной недостаточности, проявляют и другие побочные эффекты.…”

“…Для ряда терапевтически значимых сериновых протеаз разработаны селективные или относительно селективные (действующие на группу ферментов со сходной специфичностью) ингибиторы, большинство которых представляет собой низкомолекулярные соединения, получаемые химическим синтезом [16,[21][22][23]. Однако, такие ингибиторы обладают выраженной токсичностью, могут приводить к возникновению печёночной и почечной недостаточности, проявляют и другие побочные эффекты.…”

D-Leu-L-Phe-containing dipeptide inhibitors of α-chymotrypsin – the role of the N- and C-termini in enzyme affinity

“…For example, inhibitors of the chymotrypsin-like activity of the 20S proteasome have recently attracted attention as a new class of chemotherapy agents. 2 However, most potent inhibitors of serine proteases contain a highly electrophilic group such as a trifluoromethylketone, boronic acid or α-ketoester 1,3 and as such lack good drug-like properties. It is thus of importance to develop potent, selective inhibitors of serine proteases that do not contain these reactive groups.…”