Structural Features of Dinoflagellate Toxins Underlying Biological Activity as Viewed by NMR

Abstract

Marine dinoflagellates are a rich source of structurally and biologically intriguing secondary metabolites. Among those, maitotoxin may be one of the best known examples, which is the largest natural product known to date and possesses the most potent toxicity known amongst non-proteinaceous compounds. Structural studies of maitotoxin are reviewed with a particular focus on the configuration and mode of action of this unique toxin. In addition, there are many marine natural products which bind to biomembranes to exert their biological activities. To gain a better understanding of their mode of action, conformation, and bimolecular interaction occurring in biomembranes are particularly important. Recent results from NMR studies of membrane systems in the authors' group are reviewed briefly.

Maitotoxin: An Inspiration for Synthesis

“…[61] According to their hypothesis, maitotoxin anchors itself into the cell membrane with its lipophilic domain (i.e., RSTUVWXYZA′B′C′D′E′F′ ring system) spanning the lipophilic layer, while the hydrophilic domain of the molecule (i.e., ABCDEFGHIJKLMNOPQ) remains outside the cell. A molecular assembly consisting of several maitotoxin molecules and its biological target within the membrane was suggested to form a pore for non-selective ion influx, which in turn activates a voltage-sensitive calcium channel, leading to the observed physiological effects of maitotoxin.…”

Die Entdeckung und Synthese von marinen Polyethern

“…Die Maitotoxin-induzierte Calciumaufnahme führt zu Muskelkontraktionen, [17] Norepinephrin, [18] Dopamin [19] und Insulin werden ausgeschüttet, [20] es kommt zum "Phosphoinositid-Breakdown", [21] Arachidonsäure wird freigesetzt, [22] und in Spermien läuft die Akrosomreaktion ab. [23] Auf der Grundlage einer NMR-spektroskopischen Studie schlugen Murata und Mitarbeiter ein Modell für die Bindung von Maitotoxin in der Zellmembran vor, [11,24] die dabeiähnlich wie bei der Einlagerung von Glycolipiden -mit der lipophilen Domäne von Maitotoxin wechselwirkt (also mit den Ringen R bis F', C82-C142; diese Domäne enthält lediglich drei OH-Gruppen, von denen sich wiederum zwei am Molekülende befinden), während die hydrophile Domäne (die Ringe A bis Q, C1-C81; mit insgesamt 24 OH-und zwei Sulfatgruppen) außerhalb der Zellmembran verbleibt (Abbildung 4). Vier oder mehr Maitotoxinmoleküle könnten sich zusammenschließen und membrandurchdringende Kanäle aufbauen, wobei -anders als im Fall von Amphotericin Bein Rezeptor beteiligt wäre, der weder aus einem Lipid noch aus einem Steroid besteht.…”

“…Beispielsweise können sie sich sämtlich über Wasserstoffbrücken und/oder elektrostatische Bindung an die a-Helices von Ionenkanalproteinen in Membranen anlagern. [11] Tetrahydropyran selbst hat ein großes Dipolmoment, lineare Systeme aus mehreren kondensierten Pyranringen, wie sie in den marinen Polyethern auftreten, haben aber allenfalls geringe Dipolmomente, weil die Gesamtpolarität durch die abwechselnde Orientierung der Pyranringe minimiert ist. Daher sind streng geordnete Polyether weniger wasserlöslich als Biotoxine, in denen der regelmäßige Wechsel der Ringorientierungen und -dipolmomente durch den Einbau von sieben-, acht-oder neungliedrigen Ringen unterbrochen wird.…”

“…Um die relativen Konfigurationen der acyclischen Molekülteile von Maitotoxin und die absolute Konfiguration der Gesamtstruktur zu ermitteln, waren neben hoch entwickelten Spektroskopietechniken [11] auch die chemische Synthese und Strukturbestimmung zahlreicher synthetischer Fragmente sowie der Vergleich ihrer physikalischen Eigenschaften mit denjenigen der entsprechenden Regionen der Naturstoffstruktur erforderlich.…”

“…Zwischenzeitlich stimuliert die Untersuchung der einzigartigen Toxine aber Entwicklungen in der chemischen Synthese, der chemischen Biologie und der Neurobiologie, die bis zur Entdeckung neuer Wirkstoffe führen könnten. [11] Die Wiederholungsmotive in den erstaunlichen Strukturen der marinen Polyether führen zu komplexen Molekülar-chitekturen, deren Synthese eine beispiellose Herausforderung darstellt. Dennoch konnten einige Forschergruppen mit Totalsynthesen der in Abbildung 2 gezeigten Verbindungen aufwarten.…”