Structure‐activity relationship of heme and its analogues in membrane damage and inhibition of fusion

Abstract

Under pathological conditions, such as sickle cell disease and malaria, heme concentration increases considerably, and it induces membrane damage. As sickled and normal erythrocytes contain high cholesterol: phospholipid ratio, we investigated the role of lipid composition, chain length, and unsaturation on the partitioning and leakage of hemin in phospholipid vesicles. To establish structure-activity relationship in membrane damage, experiments with two other analogues, protoporphyrin-IX and hematoporphyrin (HP) were also carried out. Hemin and its analogues localize differently in membranes and exhibit distinct roles in partitioning, leakage and fusion. Hemin and HP trigger more leakage in the presence of aminophospholipids, whereas cholesterol buffers the destabilizing effect remarkably. Inhibition of fusion by hemin further suggests its unexplored and important role in membrane trafficking, particularly under diseased conditions.

TLR4 Signaling by Heme and the Role of Heme-Binding Blood Proteins

“…Extraction or sequestration of cholesterol with cyclodextrin or nystatin has been shown to disturb clustering of TLR4 and accessory proteins in rafts and to inhibit LPS-induced TNF-α production ( 47 ). According to recent reports, naturally high content of cholesterol in sickle and normal red blood cells provides protection against free heme-induced oxidative stress and membrane damage during normal and hemolytic conditions ( 48 ). Because cholesterol depletion affects lipid raft assembly, membrane trafficking, and TLR signaling, we speculate that free heme or specific heme-HBP complexes may have modulatory effects on TLR4 signaling via lipid rafts.…”

Heme on Pulmonary Malaria: Friend or Foe?

“…Heme and its analogs localize differently on erythrocyte membranes and exhibit distinct roles in its partitioning, leakage, and fusion (33). Under physiological conditions, when intravascular hemolysis occurs during the destruction of senescent erythrocytes and/or enucleation of erythroblasts, some hemoglobin, free heme, or hemin can be released into the plasma where they bind to soluble haptoglobin (Hp) or hemopexin (Hx) (reviewed by 27; 28).…”

Sensitivity of Different Age Rats Erytrocytes to Stress

“…Відсутність білка 4.1 в еритроцитах генетично модифікованих мишей суттєво змінює структуру цитоскелета, що призводить до зменшення стабільності мембрани, її прогресуючої фрагментації in vivo і руйнування клітини [19]. Дія геміну на еритроцити ссавців призводить до модифікації макромолекулярного комплексу білок 4.1-актин-спектрин і, як наслідок, до часткового Концентрація сахарози, М Гемоліз, % Концентрація сахарози, М Гемоліз, % відшарування мембрани від цитоскелета [4,10]. Це може бути використано для з'ясування ролі білка 4.1 в механічній і осмотичній стабільності клітини шляхом піддавання їх гіперосмотичному стресові.…”

“…Крім того, препарати геміну використовуються для лікування порфірії [7]. Вільний гем, що є ліпофільною молекулою, проникає в мембрану, порушує ліпідний бішар і дестабілізує цитоскелет [4,9,10,13,15].…”

“…У роботі [11] повідомлялося, що в еритроцитах літніх людей (понад 60 років) спостерігається значне збільшення вмісту холестерину в мембранах, а також зміна кількісного складу фосфоліпідів і їхнього розташування, що призводить до зниження їхньої плинності. Оскільки гемін є ліпофільною молекулою, зміна складу мембран може суттєво обмежувати його проникнення всередину клітини [10]. Крім того, Концентрація сахарози, М Гемоліз, % в підтримці стабільності еритроцитів старших тварин, імовірно, можуть брати участь інші білкові комплекси.…”