Structure of the human κ-opioid receptor in complex with JDTic

Wu, Huixian; Wacker, Daniel; Mileni, Mauro; Katritch, Vsevolod; Han, Gye Won; Vardy, Eyal; Liu, Wei; Thompson, Allison; Huang, Xi Ping; Carroll, F. Ivy; Mascarella, S. Wayne; Westkaemper, Richard B.; Mosier, Philip D.; Roth, Bryan L.; Cherezov, Vadim; Stevens, Raymond C.

doi:10.1038/nature10939

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“…In the course of our work on the molecular mechanism of interaction of salvinorin A with the KOR, we reported the irreversible binding of 22-thiocyanatosalvinorin A (2) ( Fig. 1) with the sulfhydryl group of C315 at the κ-opioid receptor [9,10]. Previous results using the KOR model and crystal structure to predict the mode of binding of 2, combined with mass spectrometric analysis of the enzymatically digested KOR-2 complex show that Cys315 7.35 in the orthosteric binding site is an anchoring amino acid for compounds bearing a thioltrapping group [9,10].…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Michael Acceptor Approach to the Design of New Salvinorin A- Based High Affinity Ligands to the Kappa-Opioid Receptor

Polepally¹,

Setola²,

Vardy³

et al. 2012

Planta Med

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The neoclerodane diterpenoid salvinorin A is a major secondary metabolite isolated from the psychoactive plant Salvia divinorum. Salvinorin A has been shown to have high affinity and selectivity for the κ-opioid receptor (KOR). To study the ligand-receptor interactions that occur between salvinorin A and the KOR, a new series of salvinorin A derivatives bearing potentially reactive Michael acceptor functional groups at C-2 was synthesized and used to probe the salvinorin A binding site. The κ-, δ-, and μ-opioid receptor (KOR, DOR and MOR, respectively) binding affinities and KOR efficacies were measured for the new compounds. Although none showed wash-resistant irreversible binding, most of them showed high affinity for the KOR, and some exhibited dual affinity to KOR and MOR. Molecular modeling techniques based on the recently-determined crystal structure of the KOR combined with results from mutagenesis studies, competitive binding, functional assays and structure-activity relationships, and previous salvinorin A-KOR interaction models were used to identify putative interaction modes of the new compounds with the KOR and MOR. Supporting informationScatter plot of pK i vs. pIC 50 at KOR for salvinorin A and tested analogs, 1 H, 13 C NMR spectra and chromatographic (HPLC) data for synthesized compounds 4a-4h and 5a-5n are presented in the Supporting Information.

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Michael Acceptor Approach to the Design of New Salvinorin A- Based High Affinity Ligands to the Kappa-Opioid Receptor

Polepally¹,

Setola²,

Vardy³

et al. 2012

Planta Med

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“…Ils appartiennent à la famille des récepteurs couplés Figure 1BC). Par exemple, la boucle ECL2, qui connecte le TM4 et le TM5, présente une structure secondaire en épingle à cheveux de type  dans tous les récepteurs aux opiacés [4][5][6][7], comme illustré pour mu-OR et delta-OR dans la Figure 1C. TM1 TM2 ECL1 ECL2 ECL3 TM3 TM5 TM7 TM6 Hélice 8 TM1 TM2 TM3 ECL1 ECL2 ECL3 TM4 TM5 TM7 TM6 TM1 TM2 TM3 TM7 TM1 TM2 TM3 ECL1 ECL2 ECL3 TM4 TM5 TM7 TM6 …”

Section: Vue D'ensemble De La Structure Des Récepteurs Aux Opiacés Muunclassified

Structure des récepteurs mu et delta des opiacés

Granier

2012

Med Sci (Paris)

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“…La résolution de certaines de ces structures oligomériques offre une base moléculaire pouvant expliquer les régulations allostériques de l'activité d'un RCPG au sein d'un dimère. De plus, les structures des récepteurs de la chimiokine CXCR4 et des récepteurs -et -opioïdes, nouvellement réso-lues, révèlent des interfaces de dimérisation offrant de nouvelles cibles pour la conception de molécules pouvant moduler le processus d'oligomérisation et, ainsi, contrôler allostérique-ment l'activité des récepteurs [18][19][20]. Bien que les nouveaux paradigmes mis à jour pour les RCPG puissent effrayer les plus timorés par le niveau de complexité qu'ils permettent d'imaginer, il importe de ne pas confondre complexité et complications.…”

Section: Vers La Résolution Structurale Des Déterminants Moléculairesunclassified

Métaphores, nomenclature et nouveaux paradigmes de signalisation par les récepteurs couplés aux protéines G

Bouvier

2012

Med Sci (Paris)

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Éditorial> Bien que le concept de récepteurs membranaires date de la fin du XIX e et du début du XX e siècle, avec les travaux de Ehrlich, Langley, Alhquist et d'autres [1], et que l'identification d'une sous-famille de récepteurs interagissant avec des protéines liant les nucléotides guanylés (protéines G) remonte aux années 1960 [2], l'étude des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) demeure plus actuelle que jamais. Les RCPG, qui sont la cible de plus de 30 % des médicaments prescrits, continuent de nous révéler de nouveaux aspects de leur mode de fonctionnement, ce qui laisse présager qu'ils seront, pour de nombreuses années encore, des candidats de choix pour le développement de nouveaux médicaments, plus actifs et adaptés à de nouvelles indications cliniques. Avec plus de 800 membres, les RCPG constituent la plus grande famille de protéines membranaires impliquées dans le transfert d'information de part et d'autre des membranes biologiques. Ils reconnaissent et traduisent l'information portée par une très grande diversité de signaux, incluant la lumière, des molécules odorantes, des ions, des acides aminés, des amines biogènes, des lipides, des peptides et des glycoprotéines. Acteurs centraux dans l'élaboration des réponses aux hormones et aux neurotransmetteurs, ils sont au coeur de processus aussi variés que la vision, l'olfaction, le goût, la croissance cellulaire, le chimiotactisme et l'entrée cellulaire de certains virus et bactéries. Il n'est donc pas étonnant qu'ils aient été, et demeurent, un sujet d'étude riche qui continue de fasciner de nombreux chercheurs. La représentation classique des RCPG est celle de protéines à sept domaines transmembranaires qui, lorsqu'elles sont liées par leurs ligands respectifs, peuvent activer une protéine G hétérotrimérique, laquelle, à son tour, module l'activité d'enzymes, de canaux, de transporteurs ou d'autres effecteurs, enclenchant ainsi une cascade de signalisation intracellulaire aboutissant à une réponse biologique. Les travaux réalisés au cours de ces dernières années, exploitant les outils de la biochimie, de la biologie moléculaire et cellulaire et, plus récemment, de la biologie structurale, ont permis d'affiner et dans certains cas de bouleverser nos idées reçues au sujet des RCPG, avec des implications importantes pour le développe-ment de nouveaux médicaments. De la métaphore statique de la clé et de la serrure…Pour citer Richard Lewontin [3] « Il n'est pas possible de faire de la science sans utiliser un langage rempli de métaphores […] le prix à payer est une éternelle vigilance. » Une des métaphores souvent utilisée pour décrire les RCPG est celle de la clé et de la serrure : le ligand est une clé qui, en se liant au récepteur, fait passer la serrure d'une position fermée (récepteur inactif) à une position ouverte (récepteur actif). Cette image, souvent utilisée encore dans les livres et textes de références, est malheureusement assez éloignée de la réalité. La nomenclature connaît, elle aussi, ses dangers. En nommant les récepteurs à sept dom...

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Structure of the human κ-opioid receptor in complex with JDTic

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Michael Acceptor Approach to the Design of New Salvinorin A- Based High Affinity Ligands to the Kappa-Opioid Receptor

Michael Acceptor Approach to the Design of New Salvinorin A- Based High Affinity Ligands to the Kappa-Opioid Receptor

Structure des récepteurs mu et delta des opiacés

Métaphores, nomenclature et nouveaux paradigmes de signalisation par les récepteurs couplés aux protéines G

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