Success and Failure of Virus-Specific T Cell Responses in Hepatitis C Virus Infection

Abstract

Hepatitis C virus (HCV) infection is only cleared in a minority of infected individuals, the majority of patients develop chronic infection. Chronic HCV infection potentially leads to liver fibrosis, cirrhosis and finally hepatocellular carcinoma. The host immune response is an important determinant in the outcome of HCV infection. Innate as well as adaptive cellular and humoral immune responses mediate important antiviral actions; however, virus-specific T cell responses appear to be most critical. Indeed, strong and multispecific CD4+ as well as CD8+ T cell responses are required for viral clearance. Interestingly, individuals who express certain HLA alleles (which are important for antigen presentation to CD4+ and CD8+ T cells) have a higher chance to clear the virus. The mechanisms of protection by HLA class I alleles such as HLA-B27 have been characterized recently. In most individuals, however, the HCV-specific immune response fails to clear the virus. Several mechanisms underlying this HCV-specific T cell failure have been identified. These include viral factors such as viral escape mutations and immunological factors such as the expression of inhibitory receptors, which lead to CD8+ T cell dysfunction. An in-depth understanding of the determinants of success or failure of the HCV-specific T cell response is critical for the development of prophylactic as well as therapeutic vaccination regimes against HCV. Here, we will discuss the virological and immunological determinants of HCV clearance and persistence.

Hepatitis B und C: von der molekularen Virologie zu neuen Perspektiven in der Therapie

“…Der Virustiter im Serum fällt dramatisch, und bei etwa einem Drittel der Infizierten kommt es zu einer vollständigen Elimination des Virus [43]. Wie bei der HBV-Infektion sind für eine erfolgreiche Immunabwehr starke CD4+ und CD8+ T-Zell-Antworten gegen multiple virale Epitope nötig [40]. Dabei scheint auch IFN-λ entschei- dend mitbeteiligt zu sein, denn genetische Polymorphismen des IFN-λ-Genlokus sind hochsignifikant mit dem Ausgang der akuten Hepatitis C assoziiert [42,50].…”

“…In der chronischen Phase der HCV-Infektion findet sich nur noch eine schwache und ineffiziente zelluläre Immunantwort [40]. Das Versagen der T-Zell-Antwort ist einerseits die Folge der kontinuierlichen Veränderung der Virusepitope durch Mutationen im Virusgenom und andererseits durch die Entwicklung einer T-Zell-Erschöpfung bedingt.…”

“…Das Versagen der T-Zell-Antwort ist einerseits die Folge der kontinuierlichen Veränderung der Virusepitope durch Mutationen im Virusgenom und andererseits durch die Entwicklung einer T-Zell-Erschöpfung bedingt. So findet sich bei Virus-spezifischen T-Zellen häufig die Expression von inhibitorischen Zelloberflächen-Rezeptoren, deren Aktivierung wichtige T-Zell-Effektorfunktion, wie die Sekretion von Zytokinen, die zytolytische Aktivität und die Zellproliferation hemmt [40]. Im Gegensatz zu dieser meist schwachen zellulären Immunantwort zeigt das angeborene Immunsystem in etwa der Hälfte der Patienten eine Aktivierung, die sich in einer starken Expression von Hunderten von ISGs äußert.…”

Immunity and Hepatitis C: A Review

“…Though the delayed response of T cells is thought to have little effect on outcome, the quality of CD4+ and CD8+ T cell response generated has been shown to significantly influence resolution of infection [55–57]. The detection of fully functional HCV-specific CD4+ T cells during acute infection is associated with subsequent clearance, suggesting that CD4+ help is necessary for maintaining viral control [56, 57]. Development of a robust CD8+ T cell response is also important in the outcome of infection.…”

From in-silico immunogenicity verification to in vitro expression of recombinant Core-NS3 fusion protein of HCV

“…The CD4+ and CD8+ T cells immune responses are essential for an effective campaign after infection by hepatitis C virus (14,15). T cell adoptive transfer therapy or prophylactic vaccine based on Core and NS3 proteins is suitable to induce both CD4+ and CD8+ T cell responses against HCV (16)(17).…”