Los enteógenos han surgido en la investigación clínica como un tratamiento alternativo para la Depresión Resistente al Tratamiento (DRT). Tienen efectos antidepresivos rápidos y duraderos, son ansiolíticos, y mitigan la ideación suicida. Además, inducen emociones positivas y provocan experiencias místicas o espirituales, atributos que pueden contribuir a su eficacia terapéutica, dada la influencia protectora del misticismo y la religiosidad contra la depresión. Esta revisión narrativa tiene como objetivo discutir la evidencia existente sobre la utilización de enteógenos en la DRT, proporcionar una comprensión actualizada del panorama de la investigación y discutir los mecanismos de acción de compuestos como la psilocibina, DMT, LSD, ketamina, esketamina y cannabinoides. La eficacia de los enteógenos en el manejo de la depresión ha sido validada consistentemente en los ensayos clínicos. No obstante, es imperativo reconocer nuestra limitada comprensión de los posibles efectos adversos, especialmente a largo plazo, a pesar de los datos que sustentan su tolerabilidad aguda.