Synthesis and biological activity of simplified belactosin C analogues

Abstract

Successful biochemical studies of the natural products belactosin A and C and their acylated congeners have shown a β-lactonecarboxamide moiety to be a possible core structure of powerful proteasome inhibitors. As a part of further investigations, variously decorated simplified β-lactonecarboxamides have been synthesized in order to understand structure-biological activity relations in detail, to find ways of improving their biological activity and stability and to reduce the complexity of their preparation. Biological tests showed that the best compounds possess a high potential against phytopathogenic fungi in the greenhouse.

A Minimal β‐Lactone Fragment for Selective β5c or β5i Proteasome Inhibitors

“…These fragments feature a N-(3,5dimethoxybenzyl)aminocarbonyl side chain at the C2 position of either a(3S)-((1S)-methylpropyl)-(isoleucine mimetic 3;F igure 1A)o ra(3S)-(isopropyl)-4-oxooxetane-(2R)-carboxamide (valine mimetic 4;F igure 1A)m oiety. [15] X-ray crystallographic analysis of 3 in complex with the yCP was performed according to our standard protocols [17] and yielded data to 3.0 r esolution with an R free of 22.9 % (see Table S1 in the Supporting Information). Thee lectron density map displayed the inhibitor covalently bound to the N-terminal Thr1O g of all of the active sites owing to the high ligand concentrations used for crystal soaking ( Figure 1B and Figure S1A in the Supporting Information).…”

Heterocyclic N-Oxides - An Emerging Class of Therapeutic Agents

“…[174] Thus, a new mode of action can be envisioned, whereby a nucleophilic group in an enzyme’s active site reacts with the electrophilic C2 or C1 site in a heterocyclic N -oxide, resulting in an inhibition or modulation of the enzyme’s activity, similar to the proteasomal inhibitory activity of β-lactones. [175] Another potential mode of action may involve complexation of metal ions by the oxygen atom of heterocyclic N -oxides. [176] These potential modes of action in addition to the known ones, and in conjunction with the ease of synthesis [177] and rapid structural diversification [178] of the heterocyclic N -oxide scaffold make it a very promising structural motif for drug discovery.…”

Ein minimales β‐Lacton‐Gerüst für selektive β5c‐ oder β5i‐Proteasominhibitoren

“…Die erhçhte Zahl an Zellen in der G2/M-Phase zeigt, dass beide Verbindungen einen Zellzyklusarrest in HeLa-Zellen verursachen (Kontrollwert:1 2.31 AE 0.84 %, 3: 23.78 AE 0.49 %u nd 4:2 3.36 AE 2.62 %v on allen nichtapoptotischen Zellen), obgleich viel weniger ausgeprägt als bei MG132 (40.36 AE 2.87 %). Zusätzlich zu 3 und 4 haben wir die b-Lactone (2R,3S)-5 und (2S,3R)-5 [14,15] in unseren biologischenT estverfahren untersucht. Beide Substanzen tragen eine weitere Methylgruppe an der C2-Position von Verbindung 3,d ie sich von dem Naturstoff Salinosporamid A( Marizomib) ableitet.…”

“…[13,14] Um ausschließlich die Untereinheit b5zuadressieren und Strukturelemente zu finden, die zwischen b5c und b5i unterscheiden, haben wir eine Serie von verschiedenen Belactosin-C-Derivaten analysiert. [14,15] Hierbei konnte ein minimalesG rundgerüst identifiziert werden, das mit hoher Affinität an die b5-Untereinheit bindet. Dieses ist mit einer N-…”

“…. [15] Die Kristallstrukturanalyse von 3 im Komplex mit dem yCP wurde nach unseren Standardprotokollen durchgeführt [17] und hat Strukturdaten bis zu einer Auflçsung von 3.0 mit einem R free von 22.9 %ergeben (siehe Tabelle S1 in den Hintergrundinformationen). Aufgrund der hohen Ligandkonzentration, in die die Kristalle eingelegt wurden, zeigt die Elektronendichtkarte den Inhibitor kovalent an das N-terminale Thr1O g von allen aktiven Untereinheiten gebunden (Abbildungen 1B und S1A).…”