Synthesis of a series of compounds related to betaxolol, a new .beta.1-adrenoceptor antagonist with a pharmacological and pharmacokinetic profile optimized for the treatment of chronic cardiovascular diseases

Abstract

A series of para-substituted phenoxypropanolamines has been synthesized and tested for beta-adrenoceptor blocking activity. Some derivatives (8, 11, 12, 20, 21) exhibited greater in vitro potency than the reference drugs metoprolol and propranolol. This series, in contrast to propranolol but similar to metoprolol, possesses cardioselectivity. The 3-[p-[(cycloalkylmethoxy)ethyl]phenoxy]-1-substituted-amino-2-prop anol derivatives 8 (cyclopropylmethoxyethyl: betaxolol) and 11 (cyclobutylmethoxyethyl) produced antihypertensive effects in spontaneously hypertensive rats. Betaxolol (Kerlon, 8) was found to exhibit an appropriate preclinical pharmacological and human pharmacokinetic profile (elevated oral bioavailability and prolonged plasma half-life) for the treatment of chronic cardiovascular diseases such as hypertension and angina.

Synthetic approaches towards the synthesis of beta-blockers (betaxolol, metoprolol, sotalol, and timolol)

“…In continuation of their previous work, Manoury et al 30 prepared pharmacologically active betaxolol.…”

Importância do metabolismo no planejamento de fármacos

“…Duas desvantagens clinicamente relevantes do propranolol (6) incluem sua contra-indicação na asma e na bronquite, devida ao bloqueio β 2 e seu extenso metabolismo de primeira passagem pelo fígado, que resulta em baixa biodisponibilidade oral (cerca de 25%). Estas limitações impulsionaram a pesquisa de novos antagonistas cardiosseletivos, com baixo metabolismo de primeira-passagem, com maior tempo de ação e livres de metabólitos ativos 25 . Estudos de relação estrutura-atividade para esta classe indicaram que a natureza do anel aromático, bem como a dos substituintes na posição para do anel, eram determinantes na seletividade β 1 e também afetavam a absorção, a excreção e o metabolismo dos β-bloqueadores 26 (Figura 2).…”

“…Isto explica, em grande parte, sua baixa biodisponibilidade (cerca de 50%) e seu curto tempo de ação (3-5 h) 21 (Tabela 2). Neste sentido, o betaxolol (8) foi planejado partindo-se da hipótese de que a introdução de substituintes volumosos e estáveis na posição para poderiam gerar fármacos resistentes ao metabolismo e ainda cardiosseletivos 25 . A combinação destas características foi conseguida com o grupo ciclopropila que, particularmente, foi muito mais estável à retirada de hidrogênio que outros grupos alquilas, ao mesmo tempo em que proporcionou uma alta potência antagonista β 1 21 .…”

Impact of Physicochemical and Structural Properties on the Pharmacokinetics of a Series of α1L-Adrenoceptor Antagonists

“…Steric and electron stabilization of a function to oxidative attack by cytochrome P450 is well precedented in the literature (van De Waterbeemd et al, 2001). For example, the metabolically vulnerable methoxyethyl substituent of metoprolol is replaced by a cyclopropyl group in bextaxolol, which is much more stable to hydrogen abstraction (Manoury et al, 1987).…”