Synthesis of Conformationally Constrained Peptidomimetics using Multicomponent Reactions

Abstract

A novel modular synthetic approach toward constrained peptidomimetics is reported. The approach involves a highly efficient three-step sequence including two multicomponent reactions, thus allowing unprecedented diversification of both the peptide moieties and the turn-inducing scaffold. The turn-inducing properties of the dihydropyridone scaffold were evaluated by molecular modeling, X-ray crystallography, and NMR studies of a resulting peptidomimetic. Although modeling studies point toward a type IV beta-turn-like structure, the X-ray crystal structure and NMR studies indicate an open turn structure.

Synthesis and Medicinal Chemistry of Muraymycins, Nucleoside Antibiotics

“…37,38) In our study, 2,4-dimethoxybenzylamine was chosen as a "masked" ammonia, and the resulting 2,4-dimethoxybenzyl (DMB) group at the tertiary amide site after the U4CR can be removed by acidcatalyzed hydrolysis. [39][40][41] Compounds 17, 30, isovaleraldehyde, and 2,4-dimethoxybenzylamine were mixed without any solvent 42) at room temperature for 72 h provided the desired Ugi products 31 in 54% yield as a mixture of diastereomers (1 : 1) at the α-position of the Leu residue. The final deprotection of 31 successfully afforded (−)-MRY D2 (1) and epi-MRY D2 (32) after HPLC separation of the diastereomers and we have accomplished the first total synthesis of 1.…”

Chagas Disease: Challenges in Developing New Trypanocidal Lead Compounds

“…21 Por isso é importante conhecer as conformações espaciais de maior estabilidade em cada caso específico.…”

“…Exemplos relevantes são as β-espirais, as quais podem funcionar como elementos de reconhecimento interativo com os diversos receptores biológicos. [21][22][23][24] As β-espirais são constituídas de uma sequência de quatro resíduos presentes em uma região não helicoidal da proteína, através das quais, as cadeias polipeptídas ligadas (Pep1 e Pep2 -Figura 1) dobram entre si num ângulo próximo de 180 o . Como consequência desta disposição, a distância entre os carbonos ligados às cadeias polipeptídicas helicoidais é igual ou menor que 7 Å.…”

“…21,24 Algumas subclassificações podem ser definidas de acordo com os ângulos de torção (φ 2 , ψ 2 , φ 3 e ψ 3 -Figura 1) presentes nos segundo e terceiro resíduos da sequência, decorrentes da geometria molecular do peptídeo em questão. Representação da disposição espacial em β-espiral relacionada a derivados peptídicos e algumas de suas respectivas subclassificações 21,24 Ruijter e colaboradores reportaram uma nova abordagem sintética para a obtenção de peptideomiméticos (41), envolvendo uma sequência de três etapas de reação, duas das quais são RMCIs (Esquema 17). Foi feita a avaliação da propriedade de indução espacial molecular do produto empregando métodos de modelagem molecular, cristalografia por difração de raios-X e espectroscopia por ressonância magnética nuclear (RMN).…”

“…Enquanto os estudos de modelagem apontaram para uma disposição em β-espiral tipo IV, conformacionalmente rígida pelas ligações de hidrogênio intramoleculares, a estrutura cristalina obtida por raios-X e os estudos em RMN mostraram a ocorrência de uma estrutura de cadeia aberta, mesmo que com diferentes níveis de rigidez espacial, pela presença de grupos volumosos. 21 Foi obtido o intermediário diidropiridona (42), cujo grupamento amida foi posteriormente submetido à alquilação, gerando a lactama (43 Os experimentos mostraram que, na ausência do catalisador, o intermediário indólico (66) é formado, por um processo similar à alquilação de Friedel-Crafts. Se, numa etapa subsequente, o Sc(OTf)3 for adicionado, ocorre um rearranjo estrutural e o produto (64) é obtido.…”