Synthesis of n-acetylglucosaminides dimers

Abstract

Фрагмент-орієнтований дизайн лікарських засобівФрагмент-орієнтований дизайн лікарських засобів є одним із сучасних методів розробки нових лі-карських засобів (ЛЗ), що розглядається як альтернатива до широко-використовуваного методу високоефек-тивного біологічного скринінгу. В роботі охарактеризовані суть та принципи фрагмент-орієнтованого ди-зайну (ФОД), представлено методологічні підходи, а також наступні методи оптимізації ідентифікованих «фрагментів» при побудові малих «лікоподібних» молекул. Описані основні принципи біофізичних методів аналізу комплексів фрагмент -біо-мішень, що лежать в основі ФОД, їх переваги та недоліки. До остан-ніх належать метод термічного зсуву, що базується на флуоресценції; методи спектроскопії ПМР, мас-спектрометрії та метод поверхневого плазмонного резонансу. Найбільш інформативним та ефективним інструментом скринінгу комплексів залишається рентгеноструктурний аналіз. Охарактеризовані основні підходи до створення фармакологічно активних молекул на основі ідентифікованих фрагментів, а саме, методи «злиття фрагментів», «з'єднання фрагментів» та «нарощування фрагментів». Перспективність та важливість фрагмент-орієнтованого дизайну ЛЗ підтверджена конкретними прикладами -кандидатами у ЛЗ та введеним у клінічну практику препаратом Вемурафенібом, які розроблені з використанням методу ФОД ЛЗ.Ключові слова: фрагмент-орієнтований дизайн ЛЗ; молекулярний фрагмент; лігандна ефективність A. P. Kryshchyshyn Fragment-based drug design (FBDD)Fragment-based drug design (FBDD) is one of the modern techniques used for developing new drugs, and an alternative to the widely used high throughput screening. The main methodological approaches of FBDD, as well as the methods of optimization for the identified "fragments" when transferring them to the drug-like molecules have been described. The basic principles of the biophysical methods for analysis of the fragment -biotarget complexes and their application have been shown. Advantages and disadvantages of such methods as fluorescence-based thermal shift, NMR-spectroscopy, mass spectrometry, surface plasmon resonance are discussed. The most informative and efficient tool for the complex screening is X-ray crystallography. The main approaches to development of the pharmacologically active molecules based on the identified fragments, namely the methods of "fragment merging", "fragment linking" and "fragment growing", are given. The prospects and importance of the given method has been confirmed by the specific examples of drug candidates and the antitumor drug Vemurafenib approved and developed using FBDD.